前言
使用gnrh类似物(gnrhas)治疗中枢性性早熟（cpp）已经近30年了。gnrhas也被用来增加青春期过早、gh缺乏（ghd）或青春期正常的特发性矮身高（iss）儿童的最终身高（fh）。gnrha治疗是否改善fh尚无最终的答案，而gnrha治疗对体重指数（bmi）、骨矿物质密度（bmd）、身体组成和生殖功能的长期结果也仍然在监督之中。
在本单中心研究中，包括有最初诊断为特发性cpp、单纯性ghd和iss的92名16-32.3岁年轻女子，在青春期后期和成年期初期评价了受试者fh、bmi、bmd、身体组成和卵巢功能。三组中都包括了接受或未接受gnrha治疗的病人。
受试者和方法
受试者
研究包括了1986年至2005年我们内分泌诊所跟踪的特发性cpp（icpp）、特发性ghd或iss女孩，接受或未接受gnrha治疗，后者为拒绝我们提出的治疗建议的受试者。在这些女孩（n=208）达到青春期后期和成年期初期时，我们通知并邀请他们参加本研究，到诊所来再次进行评价。在208名受到邀请的受试者中，总计有92名同意参加：62名以gnrha治疗（代表被邀请者的73.8%）和30名未治疗者（代表了被邀请者的24%）。未治疗病人的各种参数，包括生活年龄（ca）、骨龄（ba）、生活年龄和骨龄的身高sds、预测的成年身高（pah）、bmi sds、青春期分期、lh和fsh基础值与峰值、lh/fsh比值和卵巢体积均与未治疗全组无差异。该研究得到了索菲亚儿童医院科学与伦理委员会的批准，研究前均得到了参加者的知情同意书。
病人分为三组：
组a：47名icpp女孩，其中33名接受gnrha 治疗（亚组a1），14名未治疗（亚组a2）。每25-30天肌肉注射储库型gnrha（曲普瑞林），治疗时间中位数为2.75年（1-5.16年），剂量范围在2.86~6.98 µg/kg•d，引起全部治疗期间的下丘脑-垂体性腺轴抑制，反应为gnrh试验中的促性腺激素的数值。
组b：24名单纯性ghd女孩，其中15名接受gh和gnrha 治疗（亚组b1），9名仅接受gh治疗（亚组b2）。每25-30天肌肉注射gnrha，持续时间中位数2.33年（范围0.83-2.83年），剂量范围3.06~5.365.36 µg/kg•d。
组c：21名iss女孩，其中7名未治疗（亚组c1），7名接受gh和gnrha治疗（亚组c2），7名仅接受gnrha治疗（亚组c3）。每25-30天肌肉注射gnrha，持续时间中位数3.17年（组c2）和2.67年（组c3），剂量范围分别为3.57~ 6.52 和3.6~5.77 µg/kg•d。
gh的处理为每天晚间睡觉时皮下注射，剂量0.5 iu/kg/周。
方法
初始评价与跟踪：作为门诊病人，在跟踪期间每6个月测量一次，精确测定身高、体重、青春期分期和骨龄。使用身高和体重计算bmi：体重（kg）/身高（m2）。使用tanner标准评价青春期分期。使用左手腕x线片评价骨龄，至少每年一次，由有读片经验者使用g-p图谱标准盲读、评价。使用公式：（母身高 父身高）- 13/2 计算靶身高。使用b-p法预测pah，对于组a病人，使用一般和加速儿童的成年身高百分数表。
组a所有女孩符合icpp的临床和激素标准（8岁前乳房开始发育，对gnrh试验lh反应>7 miu/ml）。在第一次评价时所有受试者都进行脑部磁共振成像和gnrh试验，在静脉注射100ug gnrh前和之后的30、60分钟测定lh和fsh。所有以gnrha治疗的女孩在治疗期间不同间隔以及停止治疗后6-12个月也进行gnrh试验。在47名女孩中，有27名在初始评价时进行了骨盆超声检查。
在初次评价时所有矮身高女孩进行gh刺激试验（高血糖素、氯压定，或l-多巴胺）。如果两次试验中最大gh值<10ng/ml，则诊断为ghd。排除多种垂体激素缺乏、下丘脑-垂体区域器质性异常以及其它矮身高病因（慢性疾病、乳糜泻、畸形综合症等）。如果身高sds<-2, 并在gh试验中gh峰值>10ng/ml）诊断为iss。
最终评价：
在所有92名受试者中位数年龄17.98岁（16-32.3岁）时进行最后的评价。所有受试者达到了最终身高，并停止任何治疗(gnrha或gh)至少1年。
获取病史。由临床医生专家访谈，记录月经特征（mcs，继发性闭经、月经稀发、规律性、痛经）、妊娠史及其结果。记录身高、体重、腰髋围、和高雄性激素血症（痤疮、多毛症）。使用ferriman和gallwey方法评价多毛症。根据fredriks et al.评价腰围与髋围比例(whr)。
在月经周期3-6天时采集夜间禁食后的血样，测定葡萄糖、胰岛素、自由t4、tsh、促乳素、lh、fsh、雌二醇、17-羟基孕酮、shbg、睾酮和脱氢表雄酮硫酸盐(dheas)。在月经周期第21天再次采集血样，测定孕酮。使用自动化学发光法acs:180测定胰岛素、tsh、促乳素、lh、fsh和睾酮。使用双抗体ria方法测定shbg和17-羟孕酮，雌二醇和孕酮由使用化学发光微粒子免疫分析-cmia方法测定。使用immuliye 2000分析仪测定dheas.
假设正常少年受试者的胰岛素抵抗为1，以禁食胰岛素浓度x禁食葡萄糖浓度/22.5来计算体内稳态模型估价（homeostasis model assessment，homa)指数。诊断胰岛素抵抗的homa的界值为3.1。
在月经周期的前半期中，进行经腹骨盆超声检查，详细评价子宫和卵巢大小与结构。使用salardi et al.报告的正常数据评价卵巢结构和体积，根据2003年鹿特丹共识会议指南确定多囊卵巢综合症（polycystic ovary syndrome， pcos)。
使用双能x线吸收法在腰椎(l1-l4)和股骨上端（两部分：全髋和股骨颈）测量bmd。我们实验室的在体精度（重复性）为腰椎1%和全髋1.1%。bmd以g/cm2和年龄、性别的z分值表示。
应用dxa扫描测量身体组成，测量所有受试者的总体重、体脂百分数、脂肪量（fm）和去脂体重（ffm）。由同一名受试者分析所有dxa扫描，身体组成数据均以g表示fm、瘦体重（lm）和骨矿物质含量。dxa的ffm计算为lm 骨矿物质量。分别计算身体不同部位的数据（左臂、右臂、躯干、骨盆、左腿和右腿），并计算各部位之和（头除外）。由重复测定随机选择的11名平均bmi 31.1 kg/m2的女性受试者确定精确度。在体测定的变异系数：体脂百分数为1.53%，fm为1.86%，ffm为0.87%。
统计分析
使用希腊人纵断标准数据计算身高、体重和bmi sds，以中位数和范围表示。由于每层的例数较少，所以我们未假设数据的分布为正态，使用非参数检验进行比较，例如kruskal wallis anova和mann whitney u 检验。在kruskal-wallis anova检验出现统计学差异的每种情况下，使用bonferroni修正，进行多重比较。使用fisher精确检验计算百分数之间的差异。对于不同组间显著性参数，使用logistic回归分析pcos发生率差异和bmd。使用stata 9.0/se统计软件包进行统计分析计算，双尾p 0.05为显著性水平。
结果
初始评价和追踪
组a：gnrha治疗（a1）和未治疗组（a2）临床和激素数据见表1。两组间仅在阴毛发育等级、基础lh、基础lh/fsh存在显著性差异。
组b：两亚组（b1和b2）的ba(11与10.5岁)、年龄身高sds(–2.4与–2.76)、骨龄身高sds(–1.9与–1.25)、预测成年身高pah(152.5与154 cm)、bmi sds(0.02与0.115)、青春期发育分期、刺激试验gh峰值(7.7与6.3 ng/ml)中位数无显著性差异。亚组b1的gh治疗时间较长(4.6与2.5岁, p < 0.01)。
组c：三个亚组（c1、c2、c3）的年龄(11、10.8与11.2岁)、骨龄(9.2、10与10.7 岁)、年龄身高sds(–1.89、–2.57与–1.72)、bmi sds(–0.85、–0.02 与–0.5)、青春期发育分期和刺激试验中gh峰值(15.1、14.6与20.6 ng/ml)中位数无显著性差异。接受gnrha和gh联合治疗病人的pah较低(148.4 cm)，未治疗组(154.9 cm) (p < 0.03)。
长期结果
组a的分析
表2为这些病人的最后评价数据，生长学结果见图1。治疗组受试者初潮年龄较大(p = 0.0001)。两组的fh相似，使用g-p骨龄发育一般和提前的成年身高百分数表计算的△fh-pah无差异。当gnrha治疗组和未治疗组使用g-p骨龄发育一般表时(pahav)，△fh-pah分别为6.96和3.34 cm；而当使用g-p骨龄发育提前表时(pahacc) ，△fh-pah分别为1.7和–1.2 cm。未治疗组的△fh-pahav 和△fh-pahacc相似，但在gnrha治疗组，△fh-pahav显著大于△fh-pahacc(p = 0.01)，全组病人的△fh-pahav也显著大于△fh-pahacc(p = 0.006)。与gnrha治疗组相比，未治疗组的最大卵巢体积较大(p = 0.02)，lh/fsh比值较高(p = 0.04)， 评价体毛的ferriman-gallwey 分值也较高(p = 0.02)。gnrha治疗组的pcos发生率(17.2%)低于未治疗组(30.8%)，但是差异无统计学显著性(p = 0.323)。
组b：
与gnrha和 gh联合治疗病人相比，以gh治疗的病人有较大的bmi(p = 0.01)和bmi sds (p = 0.01)。在两组间其它参数无差异，生长学数据描述于图2。
c组：
对以gnrha治疗的和未治疗的iss病人再次评价时的年龄中位数分别为17岁和23.3岁(p = 0.03)，以gnrha和gh治疗和未治疗iss女孩的初潮年龄中位数分别为15.08岁和13.83岁(p = 0.01)。三组间所有其它参数无差异，生长学结果描述于图3.
所有亚组病人之间的葡萄糖和homa值和激素水平无显著性差异。
全组的分析：gnrha治疗与未治疗病人的比较
两组病人最后评价的数据见表3。
两组病人的bmi、bmd和身体组成相似，月经特征持续时间、出血天数、痛经、避孕药的使用、正常妊娠和流产数无差异。未治疗组初潮中位数年龄(11.8岁)较gnrha治疗组(13岁)低(p = 0.009)。
gnrha治疗组与未治疗组之间，临床高雄性激素血症的征兆（痤疮、多毛）、血清睾酮、△4-雄烯二酮、dheas值和卵巢超声检查结果（最大卵巢体积和卵泡>12的病人百分数）无差异。但是，未治疗组的卵巢体积大于10ml病人百分数、基础lh以及lh/fsh比值高于gnrha治疗组(分别为p = 0.03, p = 0.01和 p = 0.0008)。根据国家卫生研究所的标准（高雄性激素血症的临床与生化表现和长期无卵性月经），32.1%的未治疗组病人和11.1%的gnrha治疗组病人有pcos(p = 0.019)，在以诊断时bmi sds、评价时年龄、初潮以来的时间调整pcos发生率后，前两个因素有较高的数值(分别为p = 0.035和p = 0.04)，但第三个因素无显著性(p = 0.078)。
讨论
在本文中，我们研究了三组（性早熟、单纯ghd、iss）代表临床主体病人以储库型gnrha治疗的有效性和长期安全性。在这些治疗中，使用gnrha治疗的目的为改善fh。以某些特征相匹配的拒绝gnrha治疗病人为未治疗对照组。
尽管已有了许多研究，但gnrha治疗是否改善fh的问题仍然没有明确的答案。在性早熟（8岁左右青春期开始）、青春期ghd或iss的病人，gnrha治疗改善fh的可能性尚未最终确定。我们的结果说明，因为治疗组和未治疗组的fh相似，所以对所研究的实体使用gnrha治疗，fh无实质上的改善。文献报告的各种结果可能与使用不同的结束点、缺乏适当的对照组、个体反应的变异性有关。对于icpp病人，我们研究中gnrha治疗女孩的fh与未治疗女孩无差异，而预测成年身高相似。在pasquino et al.最近的研究中，分析了87名gnrha治疗的（年龄6.5岁）和32名未治疗的（6.8岁）icpp女孩，治疗组和未治疗组的fh分别为159.8cm和154.4 cm(p < 0.01)。这些女孩的年龄小于我们研究的受试者，给以了更长时间的曲普瑞林，可能解释了对fh的有效结果。因此在治疗8岁左右青春期开始的女孩，fh的改善即使存在，也很小。
评价gnrha治疗有效性的一个关键问题是所使用的结束点。为了说明这个问题，常常使用pah与fh之间的差异作为有效性标准。正如我们研究中对icpp分析使用△fh-pah作为有效性结束点，根据gp骨龄计算pah的结果是不同的，当使用发育一般预测表时，低估了pah(151.5与158.5 cm)，说明了身高增长7cm；而当使用发育提前预测表时，pah为158.2cm，与达到的fh(158.5 cm)相似。因此在估价为改善icpp病人生长而干涉治疗时，使用△fh-pah作为有效性标准必须要考虑到这一点。
在icpp或青春期过早的病人，对gnrha治疗过程中和治疗后的bmi模式存在争论。某些作者报告了gnrha治疗中和治疗后bmi显著增加，而另外也有报告无影响，而在一项研究中观察到了bmi的下降。在我们的研究中，在达到成年时，gnrha治疗的icpp和iss病人的bmi中位数和bmi sds中位数与未治疗组无差异。在gh缺乏病人组，虽然开始治疗时bmi中位数和bmi sds中位数无差异，但在成年期，仅以gh治疗的病人比gnrha gh联合治疗的病人更肥胖。我们将这种差异归因于联合治疗病人以gh治疗的时间更长。
虽然在gnrha治疗过程中bmd的下降与卵巢活动的抑制有关，但最近研究证明停止治疗后bmd得以恢复。在我们的研究中，最终评价时(停止gnrha治疗后1.6–17.8年) ，gnrha治疗和未治疗病人之间以身高调整的bmd无差异，而且，以dxa测定的成年期的脂肪量也无差异，提示了gnrha治疗未引起脂肪组织的累积增长。发表的文献数据表明，以gnrha治疗的性早熟病人，在治疗中或接近停止治疗时脂肪组织增加。heger et al.报告，50名曾经接受gnrha治疗性早熟的成年妇女的fm百分数（37%）高于我们的所有亚组受试者，然而他们的研究中没有未治疗的对照组。
在所有研究组中，在平均gnrha治疗后1年出现初潮。gnrha治疗病人初潮年龄大于未治疗组，这是预期的结果。在每一类病人亚组之间，月经周期特征、避孕药物的使用、痤疮出现无差异，与以前报告的停止gnrha治疗后卵巢功能正常相一致。
在我们的研究中，在成年期初期，未治疗icpp病人的卵巢体积大于gnrha治疗病人，这一结果与其它研究者的观察不同。此外，未治疗的icpp病人有更高的体毛ferriman-gallwey得分、lh以及lh/fsh比值。
关于cpp病人pcos发生率的文献数据有相当大的不同。boepple观察到约半数gnrha治疗病人有pcos，而bridges et al.报告gnrha治疗期间有24%的pcos发生率，相匹配的对照组仅为2%。baek-jensen et al.在gnrha治疗中和之后未观察到pcos。heger et al.发现，与正常人群相比，gnrha治疗病人的pocs发生率未增加。我们必须看到，上述研究中的pcos诊断标准并不一致。最近，franceschi et al.根据鹿特丹和雄性激素过多症协会共识标准，以gnrha治疗的icpp妇女pcos发生率分别为32%和30%，但其研究未设对照组。在我们的研究中，pcos发生率（以1990年国家卫生研究所超声参考标准确定）与未治疗组相似(17.2和30.8%, p = 0.32)，不过当以全组病人分为gnrha治疗组和未治疗组，未治疗组的pcos发生率为32.1%，而治疗组为11.1%(p = 0.02)，在以bmi sds和评价年龄调整后未治疗组仍然有较高的pcos发生率，但以初潮以来的时间调整后就不高。然而，不能排除选择性的偏差，也就是说，未治疗组有更大的卵巢功能障碍问题。
结论，本长期追踪研究证明，儿童期和青春期初期以gnrha治疗至少对青春期后期和成年期初期的bmi、bmd、身体组成和卵巢功能无不利影响。icpp女孩在年龄中位数8岁开始gnrha治疗时，最终身高未增长。不存在gnrha治疗致使出现pcos或月经无规律的证据。
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