前言
儿童向成年的转化不仅包括身体大小的增长，而且也包括许多器官系统的形态和功能性质的成熟。例如，骨的形成来自软骨，随后转换为骨组织。这个过程结束于骺的融合。通过x线摄像可以评价骨成熟，并以骨龄来定量。第二个重要的成熟过程是下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadal，hpg)。在儿童期，gnrh的分泌受到抑制，但在青春期，抑制被解除，开始青春期。这种抑制和后来激活的直接机制为神经元向下丘脑gnrh脉冲发生器的冲动输入。但是，开始激活并因此启动青春期的时间机制尚未知。
在某些情况下，似乎存在骨成熟和hpg轴成熟之间的时间关系。骨成熟延迟疾病也倾向于延迟hpg轴的成熟，这样的疾病包括慢性疾病，营养不良，甲状腺机能减退，体质性延迟和gh缺乏。相反，骨成熟加速的疾病，例如外周性性早熟，肥胖和马方综合症（marfan syndrome），也加速hpg轴的成熟，引起中枢性性早熟。tanner观察到不同成熟过程普遍存在速度的一致性，并使用tempo术语来说明躯体成熟的总体速度。
骨成熟和hpg轴成熟之间的时间关系机制还不清楚，部分是由于尚未仔细描述这种关系的特征。虽然日常的观察提示，两种系统的调节倾向于在同一方向上，但是，已有几项对患有影响成熟速度疾病病人的研究，确定两种系统是否真正保持同步。如果缺乏同步性，则可认为两种系统间没有直接的因果联系。
为了探索这个问题，我们在患有影响成熟速度疾病的男孩，观察骨成熟与hpg轴成熟是否保持同步。因此而研究先天性肾上腺增生和家族性限于男性性早熟，两种加速骨成熟疾病的男孩，以及成熟速度有一定程度延迟的特发性矮身高男孩。
受试者和方法
受试者
所有受试者正在参加由国家儿童卫生与人类发育研究所学会评审委员会批准的三项治疗实验。由每名病人的父母以及较大年龄的儿童获得知情同意书。如果在临床试验中出现中枢性性早熟，将进入本回顾性分析。中枢性性早熟的确定根据下述的睾丸体积和gnrh刺激试验。
22名家族性限于男性性早熟（fmpp）受试者在接受安体舒通（5.7mg/kg·d）和睾内酯（40mg/kg·d）治疗，进入研究的标准包括：1）fmpp的诊断，2）年龄小于10岁，3）骺未融合。本文分析的所有男孩有已知的lh受体突变。
先天性肾上腺增生（cah）的13名受试者为随机分配入两实验组的病人，9名病人接受皮质醇(~12 mg/m2·d)和氟氢可的松(~175 µg/d)，4名病人接受皮质醇(~8 mg/m2·d)，氟氢可的松(~230 µg/d)，睾内酯(40 mg/kg·d)和氟它米特 (10 mg/kg·d)治疗。进入研究的标准包括：1）典型21-羟化酶缺乏症诊断，2）骨龄2-13岁。
18名特发性矮身高（iss）男孩在接受每周3次的0.074 mg/kg剂量的gh或安慰剂治疗，治疗协议的标准包括：1）生活年龄10-16岁，2）骨龄13岁或以下，3）睾丸体积10ml或以下，4）成比例的矮身高，绝对值和/或预测身高-2.5sds或以下。5）刺激试验gh峰值7ug/l或以下。靶身高，骨龄延迟和生长速度不作为进入分析的标准。
由2000国家卫生统计中心研究获得标准数据。受试者的身高年龄定义为受试者身高等于正常男孩身高中位数的年龄，并以类似方法定义体重年龄和体重指数（bmi）年龄。骨龄提前定义为骨龄减生活年龄，类似方法确定身高年龄提前、体重年龄提前和bmi年龄提前。青春期提前定义为正常男孩青春期开始年龄（12岁）减青春期开始年龄。
临床评价
每6个月对受试者评价一次，包括下列测量指标：使用prader睾丸测量仪测量睾丸体积，gnrh试验（cah和fmpp病人），骨龄，身高（至少3次测量的平均数）和体重。使用ria方法测量lh和fsh。评价者未知研究假设情况下使用g-p法测定骨龄。
在cah受试者，中枢性青春期开始的定义为：睾丸体积至少4ml或gnrh刺激试验（lh峰≥30miu/ml或lh峰/fsh峰比≥3.66）。对fmpp受试者，以gnrh试验定义中枢性青春期开始。iss受试者不进行gnrh试验，使用睾丸体积至少4ml确定中枢性青春期开始。
统计分析
使用单向anova估价统计学差异。数据以平均数±sd表示。
结果
cah和fmpp受试者在较早生活年龄而正常的骨龄上中枢性青春期开始，图1。与此相反，iss受试者在较晚生活年龄而正常骨龄上开始中枢性青春期。因此，fmpp、cah、iss受试者青春期开始时的平均骨龄相似(分别为12.0、12.8和11.9 岁，表1)。未观察到生长和成熟的其它指征，包括生活年龄、身高、体重和bmi与青春期开始同步，例如，进入青春期时cah男孩的bmi显著大于fmpp和iss受试者。
接下来，我们要看每一诊断类别中受试者骨成熟和hpg轴成熟是否保持同步。对每名男孩，我们比较了骨龄提前（青春期开始时的骨龄减生活年龄）与青春期提前的程度（正常青春期开始年龄减青春期开始生活年龄）。
在诊断的三种疾病类别中，骨龄提前与青春期提前程度之间正相关，图2。骨龄提前最多的cah和fmpp受试者青春期提前的也最多(fmpp: r = 0.46, p = 0.03；cah: r = 0.93, p < 0.001；图2中a和b)。相反，骨龄延迟最多的iss受试者青春期延迟的也最多(r = 0.88, p < 0.001；图2 c)。
当在所有受试者中检验时，存在特别强的相关关系(r = 0.93, p < 0.001；图2 d)。而且，对所有数据拟合的直线特别近似于对角线（y=x），说明了骨龄提前的大小非常近似于青春期提前的程度，例如，骨龄提前5岁男孩比正常儿童提前5年（在7岁年龄上）进入青春期，而骨龄延迟2岁的男孩比正常儿童晚2年（在14岁）进入青春期。
相反，青春期提前或延迟的程度与我们检验的其它成熟指征的相关程度较低（表2）。cah和iss男孩青春期提前程度与身高年龄提前显著相关，但是身高年龄提前所解释的青春期提前变异小于骨龄提前(身高年龄提前：cah r = 0.59，iss r = 0.68；骨龄提前：cah r = 0.93，iss r = 0.88)。此外，fmpp男孩身高年龄与青春期提前之间相关系数无显著性。
讨论
在发育速度异常的男孩，中枢性青春期开始时生活年龄异常，但骨龄正常。骨龄提前最严重的男孩在最早的生活年龄上中枢性青春期开始，而骨龄延迟最多的男孩在最晚生活年龄上中枢性青春期开始。而且，骨龄提前或延迟的程度与青春期提前或延迟的幅度相称。在每诊断类别受试者中以及每种类别之间，都观察到了骨成熟和hpg轴成熟之间的这种同步关系。相比之下，hpg轴的成熟与其它成熟过程，例如体重、身高或bmi，并未保持同步。
三种诊断类别组中确定中枢性青春期开始的标准不同。在cah男孩，使用了睾丸体积至少4ml或对gnrh类似物的青春期反应定义青春期的开始。这些病人进行了超声检查，以排除因肾上腺附属组织而至的睾丸增大。因为甚至在中枢性性早熟未开始时fmpp也引起轻微睾丸增大，所以仅使用了gnrh刺激试验确定中枢性青春期开始。对于iss，因为未连续进行gnrh刺激试验，所以使用了睾丸体积至少4ml定义中枢性青春期。我们未能够直接验证这些病人的睾丸体积和gnrh刺激试验是否有相同的意义。但是，选择了gnrh试验，促性腺激素测定和lh、fsh浓度标准，因为在正常儿童它们与第二性征相关密切。
与正常儿童标准数据相比较的身高年龄、体重年龄和bmi年龄可能不是躯体成熟的指征。例如，一名家族性矮身高儿童，即使整体成熟度并不延迟，但有延迟的身高年龄。在这种情况下，所达到的成年身高百分数（即身高除以成年身高）可能就是较好的成熟指征。但许多病人没有成年身高的数据。
我们未能估价异常发育速度女孩的骨成熟与hpg轴成熟之间的关系。在患有cah和mccune albright综合症的女孩，根据gnrh刺激试验lh峰和/或lh峰/fsh峰比值，我们未能找到可靠的中枢性青春期开始的标准。女孩的这些数值随年龄的变化无规律，与男孩促性腺激素逐渐增长不同，有时出现由青春期至青春期前水平的交替变化。因此，我们不能了解女孩骨成熟和hpg轴成熟是否保持同步。
我们的数据提示，hpg轴成熟和骨成熟之间的关系可能是双向作用的。这两过程之间的因果关系已经确立；hpg轴成熟增加了雌性激素浓度，转而加速骨成熟（图3，因果关系1）。这种已知的因果关系能够解释骨龄和达到青春期中后期之间的关系，因为通过青春期的进程引起性类固醇激素暴露时间的延长，加速骨的成熟。但是，这个因果方向不太可能解释骨龄与达到青春期开始之间的关系。在青春期开始时性类固醇激素水平刚刚开始升高，其浓度的升高和暴露的时间不足以显著加速骨成熟。特别是在cah和fmpp男孩，在刚刚开始中枢性青春期时性类固醇增加较少，较之因基础疾病而已经存在的性类固醇来说是低的。而且，fmpp和某些cah男孩在以抗雄性激素和芳香化酶抑制剂治疗，阻断了性类固醇对骨成熟的大部分作用。因此，本研究中所观察到的骨龄与青春期开始之间的关系提示，也可能存在反向的因果关系；骨成熟可能影响了hpg轴的成熟（图3，因果关系2）。
但是，骨成熟和青春期开始之间的同步不一定意味着骨成熟影响青春期成熟。如果影响一个系统成熟速度的因素也独立地影响另一个系统的成熟速度，也可能出现这种相关关系（图3，因果关系3）。另一方面，人们不一定会预料到这种独立的，平行的调节产生本研究所观察到的精准同步。
以前的研究曾经提出了在慢性疾病、营养不良、甲状腺机能减退、体质性延迟和gh缺乏等减慢成熟速度情况下，以及外周性性早熟、和肥胖等加速成熟速度的情况下的骨成熟和青春期开始之间的时间关系。这些大部分的研究提示，骨和hpg轴成熟倾向于相同方向的调节，而未确定两系统是否保持真实的同步。但对gh缺乏，已充分地研究了这种关系，似乎也保持了这种同步性。而在正常儿童，青春期开始与骨龄的相关程度并不比与生活年龄的相关更高。如果报告中的正常儿童骨龄提前与青春期提前无关是正确的，那么就提出了两种系统之间存在直接关系的反论。但在支持这种结论的研究中，使用了照片而不是直接的检查、触诊乳房组织、测量睾丸体积或生物化学检测来确定青春期的开始，而且估价这种关系的数学分析也具有局限性。
所观察到骨和hpg轴成熟之间的同步性可能为青春期开始的调节机制提供了重要的线索。在儿童期，因为下丘脑gnrh脉冲发放被神经元冲动输入所抑制，生殖轴是静止的。在青春期，这种抑制被解除而青春期开始。gnrh分泌的调节可能包括抑制性神经递质γ-氨基丁酸（gaba）、神经肽y（npy）和阿片样物质和兴奋性神经递质谷氨酸酯和去甲肾上腺素。此外，神经胶质与神经元相互作用tgf-α、神经调节素、前列腺素e2可能调节gnrh的分泌。
gnrh分泌激活，因而启动青春期的基本定时机制尚不了解。已经提出两种可能的假设，第一，定时机制可能存在于中枢神经系统之内，包括上述的神经递质和神经胶质-神经元相互作用；第二种可能性是青春期时钟可能存在于神经系统之外。
躯体成熟引起循环因子浓度的变化，调节神经元/神经胶质输入下丘脑脉冲发生器的冲动。因此，在这些因子浓度达到阈值时发动青春期，例如，曾经假设脂肪组织的积累引起瘦素浓度的增加，然后瘦素发动了青春期。但是，在啮齿动物、猕猴和人类的研究提示，虽然不充分的瘦素抑制了生殖轴，但瘦素似乎并未参与控制青春期开始的时钟。在我们的研究中，青春期开始与bmi的相关不密切。
在男孩所观察到的骨成熟和青春期成熟之间的同步性提出这样一种可能性，骨成熟可能提供了青春期开始的生物钟。plant et al.推测，未成熟的骨分泌一种物质，使gnrh脉冲式释放在青春期前中断。随年龄的增长，骨成熟可能导致这种因子的下降，因而解除了hpg轴的抑制。例如，如果生长板生成这种因子，那么生长板软骨被骨逐渐替代可能引起这种因子循环水平的下降。在骨和hpg轴之间这种可能的相互作用可能提供了生殖延迟至身体生长完全之时的机制。在营养摄入无常时，这些系统之间的联系可能特别有利，导致达到成年身高时的生活年龄的可变性。
我们的结果也提供了有价值的临床线索。对于外周性性早熟男孩，在骨龄接近青春期正常开始年龄时，应当考虑继发性中枢性性早熟的评价和治疗。继发性性早熟可能加剧生长、骨成熟、行为和第二性征的异常，因此，评价和治疗这种伴随发生事件在临床上是很常见的。
我们结论，在男孩发育速度发生变化的情况下，骨成熟和hpg轴成熟保持同步性。在cah和mfpp男孩存在成熟加速的，而在iss男孩则存在成熟延迟的同步性。这种同步性的保持与骨成熟调节hpg轴成熟可能性的假设相一致。
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