前言
小于孕龄儿定义为出生体重和/身长低于-2 sds。在生命的第一年约10%的sga出生儿童未表现赶上生长，将成为持久的矮身高儿童。gh可有效、安全地治疗这些sga出生的矮身高儿童。现在，美国（食品和药物管理局，2001）和欧洲（欧洲医药管理机构，2003）已经批准以gh治疗sga出生矮身高儿童。但在这些国家中，开始gh治疗的标准不同，美国并未使用距离靶身高（dth）至少1sds的欧洲的必须条件。
因为出生大小的矮小可能由胎儿、母亲、胎盘或人口统计学指标的影响所致，所以sga儿童由不同类群所组成，有宽大范围的临床特征谱。虽然所有持久矮身高的sga儿童得益于gh治疗，但对gh的反应存在宽大的变异。许多研究曾试图发现预测sga矮身高儿童gh治疗第1年至青春期开始前和至成年身高的生长反应的变量。这些重要的变量包括，性别、开始gh治疗年龄、gh剂量、开始治疗时身高、开始治疗时骨龄（ba）延迟和靶身高（th），在一项瑞典的研究中也包括了开始治疗时身高sds与父母身高中值sds的差值。
对gh治疗，虽然存在小dth（th sds减开始治疗时身高sds）矮身高儿童生长反应较低的可能性，但欧洲对dth sds>1的sga矮身高儿童开始gh治疗的标准是无证据基础的，正在经受连续的讨论。
本文目的是确定除外dth sds < 1儿童的gh治疗是否正确。我们在青春期前sga矮身高儿童的大样本，观察了对gh治疗的生长反应，研究连续变量dth sds对生长反应的影响，以及在dth sds界值之下生长反应不充分的可能性。
病人和方法
受试者
研究组群由446名sga出生的矮身高儿童组成，来自于已经发表的四项gh治疗临床试验。符合下列标准的儿童将进入本研究：（i）孕龄出生体重和/或身长低于-2 sds；（ii）开始治疗时年龄身高sds小于-2 sds（第1和第2项试验研究）或 -2.5 sds（第3和第4项试验研究）；（iii）年龄身高速度sds在零以下，以除外自发赶上生长的儿童；（iv）在3岁或以上年龄开始治疗；（v）gh治疗时为青春期前；（vi）有父母身高。排除标准如下：有新生儿期疑难病症或严重窒息症状（以5分钟后阿普加评分在3分或以下确定）、内分泌或代谢性疾病、染色体疾病、其它疾病引起的生长障碍、情感剥夺、严重慢性疾病或软骨发育不全、或综合症（除silver–russell综合症外），以及使用或曾经使用过影响生长药物的儿童。本研究依照赫尔辛基宣言，并得到医学伦理委员会批准。由参加儿童的父母或监护人获得知情同意书。
研究设计
所有儿童在每天就寝时皮下注射gh治疗。根据研究设计，gh剂量为1mg/m2/天（约0.033 mg/kg）或2mg/m2/天 (约0.066 mg/kg)，每3个月根据体表面积调整gh剂量。分析gh治疗1年和4年后青春期前儿童的生长反应。分析全组以及根据gh治疗开始时dth而划分的三个亚组数据：dth sds<1, dth sds1-2和dth sds>2。
测量：
在gh治疗开始和3个月时，测定站立身高、体重和tanner分期，计算体重指数bmi(kg/m2)。根据荷兰标准参考值，以sds表示身高、th、bmi以及坐高/身高比值（sh/h）。th的计算为：男孩th=[(母身高 父身高 13)/2 4.5]，女孩th=[(母身高 父身高-13)/2 4.5]。靶身高范围(thr)定义为th sds±1.3。dth sds为th sds减开始治疗时的身高sds。使用greulich和pyle方法评价骨龄，以ca减ba计算骨龄延迟。为了修正一段时期内的gh剂量差异，使用在1年或4年gh治疗中的平均gh剂量，而不是研究开始时的gh剂量。女孩乳房tanner分期1和男孩睾丸体积<4ml，定义为青春期前阶段。
化验测定
在基线时和gh治疗中，夜间禁食后取血样。所有样本离心后冰冻（-80℃）待测。在同一实验室使用特异放射免疫方法测量胰岛素样生长因子-i（igf-i）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（igfbp-3）。根据同一实验室正常身高健康儿童的参考值，经年龄和性别调整，以sds表示总血清igf-i和igfbp-3水平。
统计分析
使用spss16.0版进行分析，结果以中位数表示（四分位间隔范围）。使用单样本t检验比较结果（与正常参考值的0sds比较）。我们使用pearson χ2检验来确定三个亚组之间分类变量的差异.使用多元回归分析,来评价几个决定因素对依变量身高sds增长的相对贡献.可能的决定因素为:(i)初始特征，性别、出生体重sds、出生身长sds、孕龄、th sds；（ii）开始治疗时的基线特征，ca、身高sds、体重sds、bmi sds、sh/h比sds、igf-i sds，igfbp-3、ba延迟、dth sds；(iii)治疗特征，平均gh剂量。模型中增加已知的igfbp-3 sds与gh相互作用项。列出说明dth sds贡献的最佳模型。统计学显著性确定为p<0.05.
结果
表1为各组特征和结果。全组由研究过程中仍然为青春期前的儿童所组成。开始gh治疗时身高sds中位数为-3.02。th sds中位数显著低于正常人群。治疗第一年中的身高sds中位数为0.86，第四年为1.89。在治疗4年后，83%的儿童身高达到正常范围（身高sds>-2），身高sds中位数为-1.19。
相关与多元回归分析
连续变量dth sds与gh治疗4年后的身高sds负相关(r =-0.18, p<0.01,图1)，说明dth sds较大儿童，4年gh治疗后身高sds较矮，但是在儿童之间身高sds表现出宽大的变异。根据dth sds所划分的三个亚组 (dth sds<1, dth sds1-2 和dth sds>2)数据表明，dth sds较小而身高在正常范围内儿童的百分数较高（无显著性，图1）。
因为gh治疗后达到的身高sds依赖于开始时的身高sds，所以研究治疗过程中的身高sds增长更为重要。因此，我们分析了dth sds与治疗过程中身高sds增长的关系。开始治疗时dth sds变量与gh治疗1年后和4年后的身高sds增长有显著正相关(相关系数分别为，r = 0.32,p<0.01和r = 0.35,p<0.01,图2)。在4年治疗中身高sds增长的范围宽大，由最小的0.34 sds 到最大的4.09 sds。虽然我们的数据证明dth sds与身高sds增长之间有连续的正相关，但在每dth sds水平上都有宽大的变异，无适当的dth sds界值。
为了确定在以基线差异和已知影响变量修正后，dth sds与gh治疗4年中身高sds增长之间是否仍然存在相关，我们进行了多元回归分析（表2）。模型a表明(p< 0.01)，性别、开始时年龄、开始时身高sds，以及gh剂量与开始时igfbp-3 sds之间的相互作用与身高sds增长显著负相关，而gh剂量是显著的正向决定因素。开始治疗时dth sds的回归系数为 0.13(p<0.01, 模型b),模型b的r2系数与模型a相比表明，dth sds仅解释了身高sds增长变异的3%。
此外，我们使用dth sds作为分类变量来分析低于一定界值的dth sds是否导致4年gh治疗身高增长的显著下降（表2）。我们发现，与dth sds≥1相比，dth sds＜1未导致身高增长的显著性差异(p<0.01, 模型c)。我们也比较了dth sds<2的所有儿童和dth sds≥2亚组儿童的生长反应，最后的模型说明dth sds<2与dth sds≥2的儿童之间身高增长无显著性差异(p<0.01, 模型d)。
讨论
我们的研究证明，在sga出生的青春期前矮身高儿童，连续变量dth sds与4年gh治疗中的身高sds增长之间存在弱的正相关。每增加一个dht sds仅使4年gh治疗中身高增长0.13 sds，而其它几个显著性决定因素的影响大的多。在全部dth sds范围中，生长反应表现出宽大的变异，未能证明界值的存在。我们的结果表明，dth sds≥1的欧洲界值是不恰当的，使用这个标准将排除了也可能受益于gh治疗的儿童。
生长反应—4年gh治疗中的身高sds增长与dth sds显著正相关，与以前的研究结果相一致。在以性别、开始治疗年龄、gh剂量，以及gh剂量与igfbp-3相互作用项调整后，dth降低1sds，4年治疗中身高增长仅减少0.13 sds，约0.8cm。总模型解释了4年gh治疗身高增长方差的40%，虽然dth sds影响身高增长，但是仅解释了增长的3%，其重要性远不如其它决定因素。而且，还存在与dth sds无关的身高增长的很大变异，也就是说，即使dth sds较大的儿童对gh治疗的反应也不同。在目前知识的基础上还不能解释这种变异，尚需进一步的研究。
我们也研究了不同dth sds界值上下的儿童对gh治疗的反应是否不同。4年gh治疗中身高sds增长的散点图表明，不存在明显的界值水平。在以其它影响变量调整后，在dth sds<1与dth sds≥1的儿童之间，以及在dth sds<2与dth sds≥2的儿童之间，我们都未发现身高增长的显著性差异。评价gh治疗益处的另外的一个目标是身高达到th范围之内。但是根据定义，dth sds < 1儿童的基线身高已经在靶身高范围之内了，所以使用这个目标来来研究dth sds对生长反应的影响显然是不合适的。然而，值得注意的是th sds，th使用父母身高计算，如果父母一人很矮，th sds就低，dth sds也低。但儿童的身高潜力未必由父母的最低身高所决定。虽然表现有重要畸形特征的儿童被排除在gh治疗之外，但有小dth sds的儿童更可能有限制出生前和/或出生后生长，并导致父母和儿童矮身高的遗传异常。另一方面，像igf-i受体单倍体不足和d3-gh受体多态性这样的有遗传变异的儿童对gh治疗有良好反应的证据在日益增加。
我们未发现设定距离靶身高标准差分值(dth sds)界值，即dth sds≥1的欧洲治疗必要条件的理由。使用这项要求，有较大dth sds的而可能受益于gh治疗的儿童将被除外。宽大的生长反应个体变异提示了治疗计划应更加个体化。使用生长预测模型建立个体化治疗，来代替武断的dth sds界值更为适当。
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