人类的生长受到环境（营养和传染性疾病）、激素（生长因子及其受体）和遗传因素的影响，后者在个体最终身高和肢体发育中具有决定性作用。在1997年，两个科学家小组同时发现了一种遗传因子-矮身高同源框（short stature homeobox, shox)基因。德国的rao et al.首先将其命名为shox基因；因该基因位于性染色体x（xp22）和y（yp11.3）短臂远端的拟染色体区域1（par1），美国的ellison et al称其为拟常染色体框成骨基因（pseudoautosomal homeobox-containing osteogenic gene ，phog）。shox（矮身高同源框基因）编码292和255个氨基酸的蛋白质（分别为shoxa和shoxb），因为shox逃逸了x的失活，健康个体(46,xx 和46,xy) 双拷贝的shox表达来自每条性染色体，在有活性的和失活的x与y染色体上表达等位基因。
该文综述shox 的正常功能，描述与shox（矮身高同源框基因）单倍体不足的肢端骨异常。我们特别强调腕部马德隆（madelung）畸形、兰格肢中部发育不良（langer’s mesomelic dysplasia，lmd)、leri-weill软骨骨生成障碍（leri-weill dyschondrosteosis，lwd)、特发性矮身高（idiopathic short stature，iss)和特纳综合症（turner’s syndrome，ts)的x线表现特征。也讨论了shox单倍体不足相关疾病的病人以生长激素（growth hormone，gh)治疗时x线表现的改善。
人类胚胎原位杂交分析证明，在第一和第二咽弓和发育中的远端肢体骨骼中表达shox mrna（即，上下肢的骨组织，包括腕部、桡骨、尺骨、胫骨和股骨远端）。人类胎儿（n=7,妊娠12-40周期间）生长板的免疫组织化学分析显示，由12周开始至足月生长板的静止带、增生带和肥大带表达shox（矮身高同源框基因）。对儿童期生长板的研究表明，shox mrna的表达遍布生长板整体，静止带、增生带和肥大带表达shox蛋白。在软骨细胞静止带中，shox蛋白的功能可能是软骨细胞分化的抑制物，延迟软骨细胞由增生带向肥大带的进展。在成年小梁骨骨质疏松，也发现了显著的shox表达水平，证实了具有成骨细胞转录激活因子的作用。临床观察提示，shox可能与雌性激素和成纤维细胞生长因子受体3相互作用，在生长板内调节软骨细胞分化。
体外实验显示，在骨肉瘤细胞和软骨细胞中shox（矮身高同源框基因）表达引起细胞周期的停滞和凋亡，说明了shox（矮身高同源框基因）在调节软骨细胞分化过程中的作用。在早期鸡肢芽和发育的肢体中表达shox，进一步确证了shox在软骨、骨分化和肢体发育中的作用。总之，这些研究说明了shox在软骨功能和骨发育中的作用。但是，它在调节骨个体发育、代谢和生长中的确切作用仍然不清楚。
个体骨成熟受到内在遗传成分和性腺雌性激素的支配，shox通过作为线性生长促进因子和肢体远端生长板融合与骨成熟的抑制因子而发挥重要作用。因此，shox（矮身高同源框基因）抵消了雌性激素的骨成熟作用。血清雌性激素浓度随男女青春期而增长，在类似年龄上女性雌性激素水平高于男性。
在仅有基因的单一功能拷贝而不能生成足够的基因产物（即蛋白）时发生遗传性单倍体不足，因此导致疾病状态。单倍体不足导致疾病的基因是达到正常发育所需的两个功能等位基因。单倍体不足可能以不同种方式出现：基因突变中断了生成产物的信息，基因双拷贝之一缺失，或是细胞生成的蛋白产物不稳定，或被细胞所降解。因为杂合子（一条突变和一条正常的等位基因）显示出表型效应，所以单倍体不足是不完全或部分显性的病例之一。
已经发现，shox（矮身高同源框基因）单倍体不足是lwd、ts和一定比例的iss病人普遍矮身高的分子学基础。最初，在对一名iss儿童和ts病人x染色体dna拟常染色体区域1（影响显性线性生长的重要的剂量-敏感基因座）缺失定位时发现shox突变。至今，几项研究证实了shox（矮身高同源框基因）是数种生长障碍疾病的候选基因，这一点在后文中详细讨论。shox突变或缺失的病人有程度不同的四肢变化和生长损害，导致宽大的表型谱，中肢典型受累（桡骨、尺骨和胫骨、腓骨的短中肢）。shox 基因缺失引起短中肢矮身高和lwd中的马德隆畸形、ts的各种躯体特征，以及少数iss病例（表1）。完全的基因突变占shox突变的80%，其余为各种点突变。研究表明，shox单倍体不足可能是增生软骨细胞过早终末分化而进入肥大表型，加速了肢体远端骨生长板的较早融合，导致线性生长损害。此外，性腺雌性激素对未成熟软骨具有加速成熟的作用，也使其易感生长板融合过早和骨的成熟。因此shox单倍体不足的生长障碍和骨病变在女性居多，并以影响青春期速度的形式出现。这些在青春期更加明显的骨病变通常见于早熟女孩，因其在相对较早的年龄上暴露于性腺雌性激素，在男性没有或症状轻微。
最近的报告证明，shox过量（shox三个或更多的拷贝）以及性腺雌性激素缺乏与连续生长而最终高身高有关。目前已在先天性和特发性脊柱侧凸（高身高）椎体生长板中鉴别出了shox过量，特发性脊柱侧凸患者的shox表达为先天性（n=3）的11倍之多(p=0.027)。在一名病人的研究中，shox三倍拷贝与乳房无发育有关，尽管使用了高剂量的雌性激素治疗。性腺发育不全女性生长形式和身体比例的纵断研究证明，这些病人的高身高主要归因于继续生长而导致的长腿，由于shox过量和性腺雌性激素缺乏，以大致固定的生长速度通过青春发身期，进入青少年后期。高身高和青春期发育不良是诊断shox过量的关键。这些结果与ts的骨评价、人类胚胎发生的表达分析共同说明，shox为肢体远端生长板融合和骨成熟的抑制因子，抵消了雌性激素促进骨成熟的作用。
shox突变或缺失与各种表型表达有关，其范围由短臂（92%）、双侧马德隆畸形（73%）、矮身高（54%），到女性比男性更为严重的软骨骨生成障碍的完全表型。在来自14个国家的综合研究中，rappold et al.筛选出一大组与散发或家族性矮身高无关的矮身高儿童(n=1608名)，估价了基因型与表型之间的关系。他们报告，有68人（4.2%）存在shox突变或缺失：完全缺失48人（70.6%），部分缺失4人（5.9%），点突变16人（23.5%）。详细的检查发现，在进入研究的病人以及有或无shox缺失的家庭之间，某些骨的畸形和畸形征兆，例如短前臂和短腿、肘外翻、马德隆畸形、高腭穹和肌肉肥大存在显著的不同。全部基因缺失或基因内shox失效突变可能无表型的差异。同样的shox突变可能出现lwd综合症或iss表型，提示了shox表型存在复杂的基因型与表型的异质性。这种现象可以由修饰基因、外成基因相互作用，以及随机效应的存在来解释。
shox缺失的临床特征，甚至在同一家庭的受累成员之中，表现出显著的表型可变性。一般而言，女性受累更甚于男性，骨骼的缺陷倾向于随青春期而恶化。shox缺乏的x线表型特征包括有，粗糙的小梁骨、胫腓骨近侧端干骺连续、异常的肱骨结节、桡骨和胫骨弓形变化、短掌骨/干骺端开放、腕部骨排列变化、桡骨头的三角形化（表2，图1-3）。在某些研究的lwd和ts病例，未检测出特定的shox突变，可能是由于其它基因的参与。在下文中，将进一步详细说明与shox单倍体不足相关的各种异常的遗传与x线表现。
兰格中肢发育不良（langer mesomelic dysplasia，lmd）
lmd最早由langer在1967年报告,将严重肢体畸形归因于尺骨和腓骨发育不良。lmd是一种很少见的、然而很好区别和容易识别的中肢发育异常，目前已经了解到与shox缺乏有关。受累个体因遗传而全部缺失，或遗传shox基因突变的双拷贝，引起不太严重而更普遍的lwd-软骨骨生成障碍的一种形态。因此，兰格中肢性侏儒症的父母和所有后代必然有软骨骨生成障碍，除非这名病人为偶发突变。
lmd特征为严重矮身高、极度肢中部缩短，通常伴有肢根缩短和前臂马德隆畸形（表3）。lmd患者也表现出颚发育不全。极矮的身高主要是由于下肢的缩短（表3）。x线诊断部位在四肢，特别是前臂和腿的中段，桡骨、尺骨发育不良和发育不全，以及程度较低的胫骨与腓骨。下肢的肢缩短比前臂更明显，严重马德隆畸形表现出显著的桡骨和尺骨缩短与弓弯（图4），以及腕骨的继发性畸形。胫骨短、宽，中间部分弓弯，远侧端倾斜；腓骨薄、近侧端缩短。虽然所有的长骨受累，但前臂和小腿的受累比股骨和肱骨更严重，明显地不成比例。某些lmd病人的肱骨可能缩短和变厚，股骨有宽大的股骨髁。fukami et al曾报告了17名lmd病人的临床和分子学数据，这些病人的平均身高为－6.18 sds，出现各种不同的与shox不足有关的骨异常。其中1/3的病人由纯合子点突变引起，1/3为纯合子缺失，其余未检查。在2002年，报告了一名母亲及其儿子的shox基因杂合缺失，都表现出严重而非典型形式的软骨发育不良，上下肢端表现出lwd的特征。
早在妊娠17周可进行宫内超声lmd诊断。lmd胎儿的生长板组织学分析表明，增生带紊乱，带内软骨细胞失去分层排列，进一步强调了shox对生长板内软骨细胞的分层、增生和分化的重要作用。鉴别诊断包括某些罕见而异类形式的中肢发育不良，主要为遗传的常染色体显性综合症，包括nievergelt综合症、robinow综合症、pfeiffer-reinhardt综合症（尺骨和腓骨结构不良综合症）、werner综合症（成人早衰症）、ellis-van creveld综合症（艾-范二氏病:软骨外胚层发育不良症）、campailla-martinelli综合症和maroteaux综合症。临床上称nievergelt综合症为肢中部侏儒症，前臂和腿畸形，其x线表现特征为前臂和腿骨呈偏菱形，出现多种桡尺、跗骨和腕骨的骨连接。robinow型的肢中部发育不良病人表现出前臂缩短、颅面异形的侏儒，并外生殖器异常。pfeiffer- rheinhardt型的肢中部发育异常的临床特征为矮身高、前臂弓形，腓骨缩短，x线表现为尺骨远端和腓骨近端的发育不全。胫骨和桡骨发育不全型病人的临床特征包括，继发于腿缩短的矮身高、多指、拇指缺如，x线表现为胫骨和髌骨发育不全、腓骨相对正常、可变的掌指骨发育不全。在werner型肢中部发育不良病人可见类似的x线表现，也普遍可见指骨硬化的骨量减少以及软组织的钙化。临床上以矮身高、胫骨发育不全和拇指缺如来识别werner综合症。
lmd的鉴别诊断也包括以常染色体显性或隐性遗传的肢端肢中发育不全。这些发育异常包括肢端发育异常、貓體发育异常、肢端骨发育障碍、1和2型毛发-鼻-指(趾)综合征、saldino-mainzer发育异常、严重的假性甲状旁腺功能减退、颅骨外胚层发育不良和grebe发育异常。
the differential diagnosis for lmd also includes acromesomelic dysplasias, which can be inherited as autosomal dominant or recessive traits. these dysplasias include acromicric dysplasia, geleophysic dysplasia, acrodysostosis, trichorhinophalangeal dysplasia type 1 and 2, saldino-mainzer dysplasia, pseudohypoparathyroidism of several types, cranioectodermal dysplasia, and grebe’s dysplasia.
leri-weill软骨骨生成障碍（lwd）
lwd最早由leri和weill在1929年报告，是一种拟染色体显性遗传的肢中部发育不良矮身高综合症，约50%-100%的lwd病人因完全缺失（约2/3的shox不足病人）或基因内点突变（约1/3的shox不足病人）而shox单倍体不足所引起。已经注意到了同一家庭中相同突变的表型变异，lwd症状表现不同，其范围由轻到严重，具有一定的性别和年龄差异。大部分受累个体因小腿和前臂缩短而矮身高，头的大小正常，伴随有马德隆畸形。lwd主要出现在有生长障碍及临床特征的青春期少年或成年女性，例如女性两侧马德隆畸形比男性更严重。一项研究曾经发现，某些男性有过度发达的肌肉（肌肉肥大）。lwd的主要x线表现包括，马德隆畸形，伴随以前臂缩短、桡骨弓弯、桡尺关节的距离增大、桡骨骨骺的尺侧半过早融合、远侧尺骨背侧错位、远侧桡骨骺三角形化并尺骨缩短、远侧排腕骨椎体化、腕骨楔入桡尺骨之间的畸形（图5，图6），表4列出了详细的放射学特征。munns et al证实，与未受累的兄弟姐妹相比较，男女shox单倍体不足的最终身高分别矮0.8sds（5.3cm）和2.4 sds(14.4cm)。
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