3. gh治疗
3.1. 以gh治疗iss儿童的预期结果是什么？
自1985年以来，许多临床实验研究了gh治疗iss的有效性。其中大部分的证据层次不高，未能够严格遵照临床实验的规则。
最近的gh治疗结果的评论有cochrane和quigley所做的综述。
3.1.1. 生长速度
能够肯定的是，对iss儿童的gh治疗几乎引起所有儿童第一年生长速度的增加，然后在其后几年内逐渐下降。治疗第一年的平均身高生长速度为8-9cm/yr，治疗前为4-5cm/yr。甚至在接近替代剂量时（0.66mg/m2/d，约相当于25 ug/kg/day）也出现生长速度的加速，但是在较高剂量时更显著。这些结果说明，大部分iss儿童内源性gh分泌似乎不足以平衡gh敏感性的下降，可以由替代剂量的gh处理来克服（加上部分别被抑制的自发gh分泌）。但是，为了取得身高速度的更好效果，特别是对成年身高，需要较高的gh剂量（见下文）。iss儿童对gh的反应似乎与特纳综合症或sga儿童非常相似。
3.1.2. 骨龄和青春期发身的开始与速度
gh对骨龄增长速度和青春期发身速度的影响有不同的研究结果。以30ug/kg/d（每周3次）剂量的随机化、安慰剂对照研究和英国约50ug/kg/d剂量的随机化对照研究观察到对骨龄无影响，这一结果得到根据kigs数据库研究的证实。在比较34ug/kg/d与53ug/kg/d剂量的剂量-反应研究中也未看到有使骨龄提前的作用。但更高的剂量可能加快骨骼成熟，如在70ug/kg/d剂量的随机对照研究中骨龄和青春期开始显著提前。
3.1.3. 成年身高
虽然短期生长反应的剂量-效果适中，但在将成年身高作为结果指标时，似乎存在更强的剂量-反应关系。在25至35ug/kg/d 范围之间的初始剂量治疗引起成年身高平均增加3-4cm的效果，即使是在后几年才增加剂量。这个结果发现于仅在以相当于30 ug/kg/d的剂量、每周3次的安慰剂对照研究和使用历史对照或对照研究中。有一项研究甚至提出，成年身高可能低于自然生长所应达到的成年身高。
由开始至接近成年身高期间，使用约50 ug/kg/d剂量的所有研究证明了平均成年身高的增长在7cm左右。其中有一项剂量-效果(53ug/kg/d 对 34ug/kg/d)的随机化研究，其它的研究仅使用了一种剂量方案。53ug/kg/d 的剂量相当于或稍高于美国对ghd应用的剂量，但比许多国家规定的、依理论计算的ghd替代剂量高1.5-2倍。也相当于特纳综合症和慢性肾衰竭所普遍使用的剂量。对iss成年身高的效果与对特纳综合症的成年身高效果相似，如果在儿童期中期或后期开始治疗也与sga儿童的效果相似或稍低。来自国家协作生长研究（ncgs）的报告表明，iss儿童近成年身高与gh缺乏病人相似。
值得注意的是，与治疗期间保持34ug/kg/d 的剂量相比，第一年以34ug/kg/d 的剂量，然后增加到53ug/kg/d 的剂量并未导致更高的成年身高。同样，对生长反应不良儿童治疗一年后将24ug/kg/d 剂量成倍增加到47ug/kg/d，也未引起有临床意义的成年身高的增高。因此，初始剂量是临床引起较高成年身高的关键。
迄今为止，还没有安慰剂对照实验，甚至没有研究最有效治疗方案(50ug/kg/d)长期效果的未治疗对照实验。而且，实际上所有研究中儿童的平均年龄相当大，追踪研究中也有相当数量的丢失，在理论上可能产生选择性偏差。相反，在一项研究中，目的-治疗分析得出了每种方案有类似结果的结论。使用其它的统计学方法也证明，尽管追踪有相当多的丢失，但选择性的偏差很小。
3.1.4. 管理机构对gh治疗的注册与批准
2003年，eli lilly公司根据下述两项研究提出申请，在fda最先注册了对iss的gh治疗：（1）相对低剂量(0.22mg/kg/wk)、每周3次，其效果约3cm的安慰剂对照研究；（2）证明较高剂量(53ug/kg/d)比低剂量方案显著更有效（约4cm）的长期剂量-反应研究，估计较高剂量的总效果约7cm。
第二个fda注册的是genentech公司，依据于其所进行的两项研究。在使用0.3mg/kg/wk (43ug/kg/d)剂量的关键研究中，估计的最终身高增高为5.2-6.0cm，但可能低估了效果，因为50%的儿童每周接受3次注射，这是一种非最佳治疗方案。第二项研究来自于欧洲杯投注网址的售后服务计划的数据，也显示了类似的结果。
3.1.5. gh剂量的修正
某些研究报告了较高gh剂量(70ug/kg/d)导致青春期发身较早开始的可能性，提出50ug/kg/d 可能接近于最佳剂量。但其它的研究表明较高剂量(100ug/kg/d 以上)下青春期发育没有变化，很可能存在很大的个体变异性。
最近提出的另一种方案是采用滴定法确定gh剂量，其目标为使igf-i保持在正常范围的上限，而同时又有最佳的生长速度，然后使igf-i水平保持在正常范围的中间。最近，一项对照研究比较了使血浆igf-i水平在 0 sds或 2 sds的滴定法gh剂量方案，并与保守的固定剂量(40ug/kg/d)进行了比较（见3.4段）。
3.1.6. 对身体组成的影响
gh剂量不仅影响身高，而且也影响身体组成。一般情况下，瘦体重增长大于脂肪组织，躯干脂肪的下降多于外周脂肪，骨的矿物质密度也增加。在男性青少年，4个月的gh补充导致肝葡萄糖生成和空腹胰岛素水平的增加、瘦体重增长和脂肪组织减少、心血管血脂水平的改善。
3.1.7. 对心理状态的影响
有两项关于社会功能与行为得到改善的研究。第一项研究证明了儿童行为量表（cbcl）几个方面的重要性，但因方法学问题而对结果的可靠性提出了质疑。第二项研究报告了安慰剂对照研究的结果，作者得出的结论为，在iss儿童以gh治疗几年后行为问题减少，未对心理适应性的变化产生损害，但是应当注意到开始治疗前的治疗组和对照组与标准化样本之间无差异。此外，在第四年时样本丢失很多，也未检验身高增长、身高sds变化与心理学终点得分之间的相关。
其它的gh治疗研究证明对心理学变量的影响很小。例如，gh治疗（无gnrha）对社会感应性、行为问题、自尊心、对身体外观的感知、个性以及认知功能/学习能力无显著性影响。有一项研究显示，儿童自己报告的生活质量有某些方面的下降。尽管每天的注射和定期去诊所进行复查，但大部分父母和儿童报告对治疗的感受是正面的。
仅少数研究报告了gh治疗对年轻成年人生活质量的影响。在一项对gh治疗iss个体的追踪研究中，与未治疗的对照组（历史）相比，两组都有正常的生活质量。大部分治疗的个体称他们对gh的治疗感到满意，如果他们的孩子需要将也愿意治疗。
3.2． 影响生长反应（第一年和成年身高）的主要因素有哪些？
从gh治疗的早期开始，临床研究人员就一直在治疗前或是在治疗的前几个月所搜集的参数中寻找生长反应的预测因素。在大部分研究中病人的数量不足以做出有力的结论，而且常常没有成年身高的数据。
3.2.1. 根据年龄、剂量和生长学参数的预测模型
在所有的研究中，都观察到了短期和长期生长反应所存在的个体间变异。这些变异的一部分可能反映了gh敏感性的差异，但也有一部分可能由结果指标不完善所引起。
在国际上注册跟踪的256名iss儿童的大样本中，多元线性回归分析显示由四个变量可预测治疗第一年的生长反应，即年龄、gh剂量、身高sds减父母身高中值sds和体重sds。
这种4参数模型可解释生长反应变异的39%。在4个预测因素中年龄最为重要，占可变性的21%，然后是gh剂量（11%），体重sds（4%）和身高不足（身高减父母身高中值，4%）。因为身高sds与体重sds高度相关(r2 = 0.93; p < 0.0001)并且预测价值较低而未包括。因此年龄越小、gh剂量越大，治疗第一年的生长反应就越大。
成年身高sds和基线之上的身高sds增长都与t化残差（例如，每名受试者身高速度观察值与预测值之差除以标准误）所估价的第一年反应速度相关。但是，对于个体病人来说，预测所解释的变异太低了。
3.2.2. 基础生长学、生化、放射学和遗传学指标
除了gh剂量，所报告的治疗开始时不同的预测变量，包括有年龄、开始身高sds、治疗前身高速度、靶身高减开始身高sds、gh浓度积分、对刺激试验的最大gh反应、血清igf-i和igfbp-3、骨龄延迟以及血清i型前胶原氨基末端肽(p1np)。这些参数都不是生长反应的有效预测因子（临床目的），血清ghbp也是如此。
如果儿童开始治疗时的年龄相对较大，对成年身高的效果就较小，而且一般认为，如果在发身期的青少年开始治疗，最终身高效果不能令人满意。在一项研究中性别对生长反应无显著影响，但在美国青春期前儿童的大样本中，对于最高剂量gh (100ug/kg/d)，女性表现出的反应较低于男性。对于gh治疗后的成年身高，开始治疗时骨龄延迟较多似乎最终身高增加的最多。
此外，可能有许多的遗传因素影响了对gh的反应性。例如，导致ghr分子外显子3缺失（d3）的ghr受体多态性。在ghd和其它生长疾病儿童中，与某些全长的变异体相比，d3变异体（1或2个拷贝）对gh的反应增加，但并非在所有的研究都发现这一结果。在另外一项研究中，d3变异体是iss儿童igf-i生成的阳性预测因素，但不能预测身高的增加。详细的信息，读者可参考最近的综述。
3.2.3. 关于治疗的生化指标
gh刺激的循环igf-i水平增加已经作为短期反应的参数，但其预测价值却有限。另外有研究证明，igf-i的反应依赖于内源性和外源性的性类固醇以及体脂百分数。
在gh治疗的第一年，身高速度反应与骨碱性磷酸酶和/或iii型前胶原氨基末端肽，以及igf-i生成试验结果相关。最近的一项研究提出，较低的基础血浆i型前胶原氨基末端肽(p1np)以及3-6个月后的增长可能是生长反应预测的有效因素。
在gh缺乏儿童，预测第一年生长速度的最好模型包括了下述参数：治疗前骨龄延迟除以生活年龄、治疗前血清igf-i水平、治疗1个月后尿脱氧吡啶酚水平（骨再吸收指标）和治疗3个月后的身高速度，初步的数据提示尿脱氧吡啶酚水平也在iss具有预测价值。
也有研究对gh缺乏儿童的总体水和sga儿童的自由igf-i进行了类似的观察。
3.3. 对gh治疗的iss儿童需要进行哪些监测（有效性和安全性）？
3.3.1.生长学的
3.3.1.1 有效性：在追踪儿童时（通常每3-4个月），重要的是通过观察生长图表上的生长情况、计算身高sds、身高速度（cm或sds）以及△身高sds来监测。为了得到身高别体重（bmi）和身体组成的资料，有的治疗中心测量体重，也有的中心测量坐高。通常每年进行一次骨龄测定，作为骨成熟的指标，可与身高的生长进行比较。
3.3.2. 生化的
3.3.2.1．有效性：治疗中许多临床医生每半年或一年测量一次血浆igf-i水平，来估价顺从性和gh敏感性。为了确信治疗中甲状腺功能的正常，开始治疗后的3-6个月可测量ft4和tsh，这样可以适当进行生长反应的估价。
3.3.2.2. 安全性：在3-6个月后以及其后每年的ft4和tsh测量有助于察觉亚临床甲状腺机能减退，因gh增加t4向t3的转换而增加甲状腺激素的代谢。虽然igf-i水平增高是否为风险因素（例如恶性肿瘤的出现）尚未确定，但应以6-12个月的间隔测量igf-i，以确保水平保持在其年龄的正常范围之内。
葡萄糖代谢的临床试验参数（空腹血糖、胰岛素和血脂）已经进行了研究，通常情况下仅表现出空腹胰岛素及其对糖负荷反应的水平升高。在至今报告的所有研究中hba1c水平保持稳定。例如，根据对iss儿童以gh治疗(40ug/kg/d)4个月的数据与基线相比，空腹肝葡萄糖生成增加和空腹胰岛素变化而空腹葡萄糖水平无任何变化。除临床试验外，无充足理由来监控葡萄糖耐受性，可能肥胖儿童例外。但管理机构强调需要定期检查血葡萄糖水平。
3.3.3. 临床的
在诊所追踪调查时，病史应包括顺从性的估价，询问注射管理者（以及检查是否在父母的观察下病人自己注射），以及前几个月中值得注意的事件，适当估价有效性和安全性。在身体检查时，查看注射部位的皮肤，检查是否有有纤维化（说明所喜欢的注射部位，可能对吸收有不利影响）。即使没有gh治疗增加血压的研究报告，但通常也要测量血压。在报怨头疼情况下，要请眼科医师进行眼底检查，或可考虑头部mri，要查清假脑瘤的怀疑。检查背部是否有脊柱侧凸征兆，在口腔检查时临床医生要查看是否有扁桃体肥大。
也要追踪青春期发身的速度（至少每6个月一次 tanner等级评价）。两项以往的研究发现，50ug/kg/d 或30iu/m2/wk剂量的gh对男女青春期发身开始或青春期发育速度无影响。另一项研究报告，在8岁开始以70ug/kg/d gh治疗的男女孩，青春期发身开始和骨成熟度加速约1岁左右。
3.3.4. 心理的
临床医生要努力获得gh治疗儿童对每天注射的反应。如果儿童在每次注射时恐慌，可能需要由心理医生进行咨询或暂时停止治疗。医生也可考虑每年一次重复估价儿童或青少年对gh治疗的赞同，最好是在照料者不在的场合下。
3.4. 可以使用的治疗调整策略有哪些？
儿科内分泌医生广泛使用的治疗策略为，应用每公斤体重或体表面积m2的标准剂量，并根据生长反应和循环igf-i水平进行调整。生长反应不良结合低水平的igf-i可能说明了顺从困难或可由较高剂量克服的gh抵抗。高水平的循环igf-i结合良好生长反应，可能需要下调剂量。也可以使用更严谨的方法，根据igf-i水平来滴定gh浓度。如上所述，这个概念在临床实验中得到了检验，最近报告了2年的结果，也有关于这个问题的评论。
如果igf-i被滴定到0sds，生长反应与40ug/kg/d 固定剂量的方案相似，在平均数周围的分布也相似。滴定gh使igf-i达到 2sds，研究组的儿童治疗2年的身高sds变化为1.6，显著高于其它两组（ 1.0至1.1），但在gh剂量更高时(>2.5倍)不同，有非常宽大的范围(20–346ug/kg/d)。对骨龄和青春期发身发育的长期影响尚不了解。迄今为止，igf-i滴定的理论优点尚未由经验数据所证实。
3.5. 何人、何时应增加青春期调节药物？
虽然尚无正式的证明，但普遍认为在青春期开始后仅以gh治疗可能无效。目前的数据提示，增加gnrha或其它抑制性类固醇对生长板作用的药物可能扩增gh的效果。因此，在青春期初期预测成年身高<-2 sds的iss青少年可能是这种联合治疗的候选者。如果决定采用，应当尽可能早地开始治疗。
最近，对gnrha gh治疗几种疾病的效果进行了评论。虽然实验数据（(kigs, ncgs)未能证明gh与gnrha联合治疗有益于成年身高，但应注意到，其样本是异类的，主要由gh缺乏病人所组成。其它关于联合治疗效果的研究（非对照的）报告，预测最终身高的增长在-0.5-10cm之间，但样本太小不能真实估价效果的大小和置信区间。例如，一项对青春期相对较早的iss女孩，比较仅gh或gh gnrha治疗的前瞻性研究显示，两种方案均增加了成年身高，但联合治疗似乎更为有效。许多研究有gnrh治疗时间过短或gh治疗过早终止的不足。仅有一项随机化、对照实验研究，对iss和iugr儿童进行了gh gnrha治疗3年与未治疗的比较，联合治疗组的成年身高增加约5cm，在停止治疗时在50%左右的儿童评价了对pah（预测的成年身高）的效果。在两项对青春期较早的矮身高收养女孩的随机化研究中，当gnrha gh与仅gnrha治疗比较时也观察到了类似的结果，2-3年后联合治疗组平均成年身高增加了3-8cm。
根据积累的证据，对于成年身高的效果，gnrha治疗持续时间似乎是重要的。balducci et al.的研究证明，2年后pah增加4.4cm，而平均成年身高仅比pah增加了1.4cm。与此相反，在pasquino et al.的研究中平均治疗时间在4.6年，pah增加了10.5cm，成年身高增加10cm，仅以gh治疗组增加了6.1cm，因此增加gnrha后的净增长为4cm。这项研究中无未治疗的对照组，在停止gnrha后继续gh治疗也可能有重要作用，但是否如此未进行验证。
gnrha治疗的目的并不是增加治疗第一年的身高，因为与未治疗的对照组相比身高sds相同。这种治疗方案的目的仅是将生长的时间扩展几年，使其能够达到较高的成年身高。
关于对iss的gh与gnrha联合治疗的心理后果，现有资料很少。在一项对青春期较早的收养儿童的研究中，治疗对心理良好状态无负面影响。在对iss或sga儿童青少年gh gnrha治疗效果的随机化对照研究中，在治疗组未发现在对照组所观察到的不同参数的改善。gh gnrha联合治疗的长期效果（成年身高平均增加5cm）证明对心理功能无负面影响，但也未看到有正面影响。
治疗组的骨矿物质密度较低，与在更异类病人组的较早研究相一致。
显然，对于gnrha的应用必须强调其正反两方面的问题：gh治疗的优点（短期生长加速）丧失了，缺点却增加了（青春期发育延长）。在无充分有效性和安全性的情况下，必须以实验性来看待这种治疗方法，而不应看作为是矮身高青少年的灵丹妙药。如果决定使用，gnrh治疗应至少3-4年，而且gh治疗可能应持续到成年身高，以求得最大效果。对iss男孩联合使用的gh gnrha或芳香化酶抑制剂方案，初步的研究结果说明可能增加成年身高。
3.6. gh治疗的持续时间应当是多少？
治疗1年后，应当决定是以相同剂量继续治疗，还是增加剂量，或是停止治疗。短期生长反应可以身高速度（cm或sds）和身高sds变化表示。如2.8段的讨论，预测长期反应的界值的准确性是有限度的。如果病人对gh治疗的反应不良，应结合下述方法评价对gh不良反应者：对治疗的顺从性；以igf-i水平估价gh剂量的适宜性；最初的gh-igf轴状态诊断，特别是是否存在gh水平正常而igf-i水平低（原发性gh缺乏）；igf-i生成试验反应；生长障碍的其它病因；以及共存疾病或基础疾病。
在临床实验中，使用在6个月的期间内身高速度＜2cm/yr和/或骨龄男>16岁、女>14岁作为停止治疗的标准。许多临床医生也使用这种标准。也有些人认为，在身高达到正常范围（-2sds以上）时，或是达到参考人群的其它界值（例如，澳大利亚为10th百分位数）时停止治疗。在临床上，如果儿童达到了满意的身高或是因其它原因要停止治疗时，病人可能停止的较早。
3.7. 可能的副作用是什么？
3.7.1. 短期的
到目前为止，gh治疗似乎是非常安全的，至少是在治疗期。在对照研究中以及在药物学监督计划(kigs, ncgs)中都未发现严重副作用。尚无外周水肿、胰腺炎或良性颅内高血压的案例报告，其它严重副作用的发生率较低：股骨骺滑脱出现率0.04%，碳水化合物代谢改变0.07%。
在一项对照研究中，高剂量gh对心血管功能无影响。
3.7.2 长期的
gh对碳水化合物代谢的可能影响，以及gh、igf-i与各种瘤之间的关系强调了需要连续监视gh的安全性。关于葡萄糖代谢，尚无对接受gh治疗的iss成年人与未治疗对照组的研究。在以前gh治疗的sga成年人证明了2型糖尿病和代谢综合症的风险因素无差异。
gh影响瘤形成的可能性依据于体外igf-i刺激瘤细胞生长的实验室结果、肢端肥大症某些瘤的发生率增加，特别是肠瘤、以及瘤发生率与血浆igf-i水平相关的流行病学发现。
为进一步了解这一问题，最近已有许多的综述文献。有人建议，通过癌症注册进行安全连续的监督。gh gnrha联合治疗的一种可能副作用是骨矿物质密度下降，这一观察结果来自于ghd和非ghd不同种类病人组的一项研究，以及iss或sga青少年对照实验研究。这个结果是否应在其它iss儿童青少年的随机对照实验研究中得到证实仍然不清楚。
在ghd病人，gh和gnrha联合治疗对骨矿物质密度的影响仅是暂时的。
3.7.3. 推荐治疗后的跟踪内容是什么？
至今，儿童和青少年接受gh治疗的iss受试者大都未跟踪至成年。有人提出，为了发现长期副作用应当进行长期的跟踪，重点是瘤的发生率和代谢性副作用。但是，实施起来是困难的，关于是否应这样做尚无共识。跟踪的主要问题包括糖尿病和恶性肿瘤。gh治疗4个月后去脂体重增加和体脂%下降，因而跟踪停止gh之后的身体组成也可能是感兴趣的方面。因gh后4个月空腹胆固醇、ldl、ldl/hdl比例下降，所以在停止后可检查这些指标的变化。
3.8. 我们所关注的成本/益处数据的缺乏
3.8.1 经济的
关于iss治疗的经济问题，生物合成的gh无疑是昂贵的。20年前，一名30kg的儿童每年的费用约为$us 19,000，一般iss儿童由儿童期中期至成年的费用约为$us 100,000–150,000。在一篇最近的社论中，计算的费用为$40/mg，治疗矮身高的每年费用由$5000至$40,000，相当于3700–30,000欧元。以50ug/kg/d 的推荐剂量，估计增加每cm的费用为$27,200–54,400 (20,000–40,000欧元)。为更详细地了解，读者可参考系统的综述和临床效果与费用的经济学评价。
有一项研究使用了决策模型，对以gh治疗5年的一组10岁的青春期前iss男孩进行了费用-效益分析，并与未治疗儿童比较。主要的结果指标包括，每名儿童费用的增加，每名儿童生长的增加以及最终身高每增长1英寸的费用。在与未治疗比较的基础案例分析中，，估计增加的gh治疗iss费用-效益比为52,634美元/英寸(2.54 cm)，相当于15,237欧元/cm,或根据身高生长增加1.9英寸（4.8cm）计算每名儿童99,959美元(73,500欧元)。如果平均成年身高的增加为7cm，那么这数字将为36,270美元/英寸(10,500欧元/cm)。关于gh的费用，最近的“生物仿制药物”已经进入市场，据说其价格较低。
3.8.2 生活质量与成年身高增长的效用
仅有两项研究试图以“效用”一词来确立与矮身高有关的生活质量。使用“博弈”和“时间交换”法，估计生活质量的下降在4%，与在特纳综合症、ghd和肾衰竭病人所发现的百分数相似。但是成年身高增加了7cm的效用有多少仍未确定。在一项研究中发现，治疗与未治疗的年轻的iss成年人之间效用指标无差异。
在最近的几十年中，许多讨论会报告和编辑社论发表了对于“我们应当治疗特发性矮身高儿童吗？”问题的讨论，在国际会议上也组织了几次辨论。虽然某些人愿意以yse或no来简单回答这一问题，但我们提议更有区别的和个别对待的方法可能更加有益。
3.8.3. 决策中的儿科内分泌医生的责任
就我们的看法，儿科内分泌医生的主要任务是搜集gh治疗有效性（所有方面，生物医学的和心理学的）和副作用的证据。汇集这些数据并进行适当评论，然后进行决策。首先，应在诊所对寻求矮身高的医学建议的儿童及其父母进行gh治疗可能性的咨询服务。
第二，可在地区或国家的儿科内分泌专业团体内作出治疗指导意见的决定。第三，政府部门和保险公司按照其它卫生保健的社会约束条件和必要性，作出iss儿童预期收益的gh药物偿付是否值得财务投入的决定。在第一和第二个决定中，儿科内分泌医生直接介入，在第三个决定中，最好与他们商议，他们的建议对与决策的影响可能较小，也可能较大。
3.8.4. 临床机构对现有数据的分析
在前面几段中，分析了目前关于有效性和可能副作用的资料。美国fda在2003年批准了iss的gh治疗，但保险公司和卫生保健组织并未普遍给以偿付。在某些其它国家也已注册了iss的gh治疗，但其它大部分国家注册仍然在评论之中。目前，美国大部分第三方付款人规避包括iss的gh治疗。在欧洲的某些国家，应得权益与批准生效同时开始，情况可能是不同的。
那么在临床上如何处理这些证据呢？根据我们的经验，在适当的诊断步骤后（包括gh不足可能是限速因素的可能性估计），关于社会心理应激和应对能力的程度，个体案例反应的预测变量，以及现有有效性和副作用临床证据的充分解释（包括财务问题）的全面清单，通常会使儿童、父母和临床医生之间对遵循的治疗策略产生一致的意见。如果儿童、父母和临床医生都承认儿童可能充分受益于gh治疗，完全接受已知的治疗下降趋势和可能的未知长期副作用，那么，儿童是否能够得到治疗就将依赖于地方或国家的态度了（在某些国家依赖于父母资金来源）。但在许多的情况下，会诊的结果可能是最终身高的增加不值得多年每天注射的麻烦，并与需要许多医生的检查和未知的长期副作用而联合作出的决定。
仍然有限的证据和不确定性，以及伦理方面的分歧，在儿科医生和儿科内分泌医生中存在不同的看法。国家和卫生系统机构的财力可能也影响iss儿童适合gh治疗的决策。在对儿科内分泌医生所进行的调查的确显示出实践和看法有很大的不同。国际大数据库也表现出了类似的状况。
临床医生具有服务于病人最大利益的责任，并要担当病人的辩护者。作为地区或国家卫生机构的顾问，临床医生可概述iss治疗的正反两方面的问题，为其它人决定这种治疗是否能够好于所有年龄上的其它所有类型的治疗。可能至少需要，像对iss做所的那样，以同样清楚的方式仔细考察其它医学治疗
3.9. 如何确定无反应性以及对其如何处理？
因为iss儿童对gh的反应是连续体，所以低（无）反应性的确定是武断的。如前述，已经提出治疗第一年的身高速度> 1 sds可认为是合适的，大约类似的身高sds变化(dhsds)可能在 0.3至 0.5 sd (依年龄而不同)。但是，应当注意，短期（1年）反应和长期反应（4或5年的结果参数之一）之间的关系并不是特别地高，在某些研究中未达到统计学显著性。
在反应不良的情况下，应首先估价顺从性。在监督注射gh后测量igf-i有助于这种估价。在顺从良好的情况下，首先要考虑诊断，检查可能的生长障碍病因。如无其它病因，可增加剂量，同时监测igf-i水平，或停止治疗。如果存在gh不敏感性，可以考虑igf-i治疗，虽然除典型的laron综合症之外，尚无其它病人的有效性和安全性资料。
3.10. 对iss人群的将来研究有那些？（其它药物？联合的？其它后果）
将来的研究应当包括三个主要方面：(a) 改善诊断手段，分类为不同的亚群；（b）改进社会心理测试工具、干涉和结果；（c）对使用附加药理学干涉的完全对照研究。
3.10.1. 改善诊断手段和生长反应的预测
虽然许多研究目的是确定预测gh治疗生长反应的因素，但对个体儿童都没有足够的预测能力。更好的了解影响生长的内分泌和遗传因素能够为预测提供指标，并在iss定义内更好地定义不同的亚群。另外，血清蛋白特性测量可能提供新的可能性。检验预测模型可靠性的前瞻性研究也是有价值的。
3.10.2. 改进社会心理学测试手段、干涉和结果
应当发展能够应用于临床的测量矮身高社会心理学影响的更好手段，以及评价干涉研究结果的手段。也应当进行心理学咨询效果的对照研究，主要集中在改进应对策略方面（如何对待威吓，戏弄，幼稚，拒绝同伴活动，缺乏独立性或父母的过度保护等）
3.10.3. 应用附加药理学干涉的完全对照研究
尽管自第一次开始以gh治疗iss临床实验以来已过去许多年了，但是这种治疗的许多方面仍然不清楚。首先，至今尚无在儿童期开始、持续到成年身高、很少退出和丢失、有未治疗对照的50ug/kg/d 剂量有效性的大样本和长期随机对照研究。因许多国家不对iss的gh治疗给以偿付，所以这样的研究还是可行的。除了对生长和青春期的影响外，还应包括社会心理学结果参数（特别是有关“疾病”的特定问卷），以获得真实的社会心理益处的认识。关于gh剂量，需要进行根据预测模型的剂量方案与固定剂量的比较研究，来确定这种方法是否是费用-效益更好。在这方面，为更好的费用-效益可研究类似于igf-i滴定法的方案，设定与以往不同的igf-i目标（例如，igf-i为 1 sds），根据治疗反应中的生长学参数滴定gh剂量。
最近，已经可用生物合成的igf-i来治疗严重igf-i缺乏。在igf-i低水平的iss儿童，将仅使用gh与仅igf-i或二者结合使用进行比较，可了解igf-i对iss儿童的可能作用。迄今，所搜集到的主要是关于igf-i治疗gh不敏感综合症儿童的数据，这些数据说明，合成的igf-i可促进生长，而且其生长反应小于以gh治疗的ghd儿童。igf-i的安全性似乎不如gh那样良好。对于该问题的进一步讨论，读者可参考最近的几篇注释。可能得到重要信息的其它研究内容为，gh与gnrha,芳香化酶抑制剂和/或rhigf-i不同结合的治疗方法。
recently, biosynthetic igf-i has become available for treatment of severe igf-i deficiency. a clinical trial in children with iss and low igf-i levels comparing gh alone versus igf-i alone or the combination of both might produce insight in the role igf-i can play in children with iss. so far, mainly data have been collected about igf-i treatment of children with gh insensitivity syndrome, indicating that growth can be increased by synthetic igf-i, but also that the growth response is less than that seen in ghd children treated with gh. the safety profile of igf-i seems to be less favorable than that of gh [267,268]. for further discussion on this topic the reader is referred to several recent commentaries [89,90,268]. additional studies that could generate important information include various combinations of therapy with gh, together with gnrha, aromatase inhibitors and/or rhigf-i.
4. 结论
iss的处理包括，密切关注矮身高的社会心理学后果、伦理原则、治疗选择方案与之目的权衡讨论。如果在小年龄上给以约50ug/kg/d 剂量的gh，可以预期成年身高增加7cm，但对于个体儿童这个预测，及其对生活质量的影响是可变的。应当仔细监测顺从性和可能的副作用。如果在青春期开始时身高预测较低，可考虑增加gnrh类似物，尽管长期效果仍不确定。
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