前言
外周性性早熟(peripheral precocious puberty, 外周性性早熟(ppp))是泛指非下丘脑-垂体-性腺轴引起的各种性早熟疾病的术语。与根据可预测的生理和临床次序而判定的中枢性性早熟（central precocious puberty, cpp)不同，外周性性早熟(外周性性早熟(ppp))的不同病因和发病机制和表型有多种多样。依据病因学，外周性性早熟(外周性性早熟(ppp))可分为获得性的或先天性的，所引起的青春期发育进程可能是渐进的，也可能是相当迅速的。因此，应当根据特征表现和最终诊断进行医学评价和治疗。
获得性外周性性早熟(外周性性早熟(ppp))
获得性外周性性早熟(外周性性早熟(ppp))由暴露于内源性或外源性性类固醇所致。在性腺或肾上腺可能发生分泌性类固醇的肿瘤，包括有卵巢粒细胞瘤，睾丸间质细胞瘤和肾上腺皮质瘤。偶尔可见遗传性综合症背景下发生的瘤而引起外周性性早熟(外周性性早熟(ppp))，例如li-fraumeni综合症，这种综合症在p53肿瘤抑制基因中出现种系突变。生殖细胞瘤生成人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, hcg)，hcg与黄体生成素受体结合刺激睾丸间质细胞生成睾酮，可引起男孩的早熟。
外源性雌性激素或雄性激素暴露的来源有多种，包括意外摄入口服避孕药或合成类固醇，以及无意间经局部制剂的皮肤接触传递，例如睾酮凝胶贴剂由父亲传递给孩子。其它可能的来源为护发产品所含雌性激素或胎盘提取物的外源性激素的全身性吸收。有趣的是，局部过多使用薰衣草油或茶树油也被确定为青春期前男子乳腺发育的原因。
尽管已了解了大部分外周性性早熟(外周性性早熟(ppp))的基础内分泌机制，但某些外周性性早熟(ppp)仍然难以捉摸，了解甚微。其中一个例子是“婴儿阴毛发育”，这种现象以男女婴儿出现单纯阴毛发育为特征，出现的平均年龄范围在4.5-8个月，尽管对所报告的案例进行了彻底的生物化学研究，但并未发现异常，在出现后的几个月内阴毛特征逐渐减弱。这种情况的奇怪之处为阴毛出现在非典型位置，男孩出现在阴囊，女孩出现在阴阜。曾有假设，阴毛出现与婴儿小青春期期间尿中性类固醇浓度的增长有关。另外一种推测为早期短暂的阴毛发育是肾上腺功能早现（premature adrenarche）的征兆。这种推测依据于阴毛发育婴儿具有以质谱仪测定的脱氢表雄酮硫酸盐浓度高于对照受试者的倾向。虽然这种情况似乎是良性的，但只有长期跟踪才能确立这种不寻常的发育变异是否具有临床意义。
先天性外周性性早熟(ppp)
最常见的先天性外周性性早熟(ppp)是先天性肾上腺增生。但本文综述将主要讨论少见的mccune- albright综合症(mas)和家族限男性性早熟（familial male-limited precocious puberty, fmpp)，重点在于受累儿童性早熟的治疗。
mas
mas有三种典型的特征：性早熟、咖啡色皮肤色素和骨纤维结构不良，由gnas中躯体激活突变所引起。gnas是编码内分泌细胞内信号转导级联的刺激性亚单位gsα的基因。这种突变以镶嵌型形式存在，综合症本身的严重性和特征呈现高度异类谱。虽然某些受累个体表现出典型的三类特征，但也有个体表现出非典型的形式，除了性早熟之外，仅有一种典型特征或其它内分泌疾病。因此，mas儿童可能因许多不同的原因，包括单独的特征、库欣氏综合症或亚临床的甲状腺机能亢进而来就医。在2-6岁表现性早熟女孩中诊断为这种综合症的最为多见。
在mas女孩，性早熟通常表现为突然地无痛阴道出血，伴随以微小和急剧的乳房增大，因而常常未能觉察。这些症状是由于卵巢g-蛋白组成性信号转导的激活，导致自主功能，出现单向生成雌性激素的卵巢囊肿。这些囊肿最后分解，雌性激素下降而出现雌性激素撤退性出血，因而来急诊室和初级保健机构就诊。不幸的是，未能识别这种罕见紊乱疾病，可能因怀疑卵巢瘤而导致不必要的正常卵巢切除。因此，最为重要的是使儿科外科医生和初级保健医生充分了解mas特征。
mas的性早熟自然史相当可变。许多女孩有长期的静止期，而有些女孩则频繁出现阴道出血事件，某些mas女孩母亲也报告有波动的乳房发育而无明显的出血。因临床过程不可预测，所以建议在开始治疗后总要有一个观察期。
治疗mas pp的根本原因在于少女阴道出血的心理影响，以及由于重复性地雌性激素暴露，在理论上存在损害成年身高的可能性。因此，虽然在诊断时骨龄正常，但频繁的卵巢囊肿可能导致骨成熟度提前，加速线性生长。
目前治疗女孩mas的策略为降低雌性激素浓度或阻断雌性激素对靶器官的影响。芳香化酶抑制剂能够阻碍雄性激素向雌性激素的转换，因而在治疗女孩mas的性早熟有重要的作用。目前已经研制出了第一代、第二代和第三代制剂，其中最有应用前景的是强力第三代药物来曲唑（letrozole），在9名mas女孩的研究中，应用12-36个月以后能够显著降低骨龄进展和生长速度。但1名病人出现巨大卵巢囊肿，伴随以腹部疼痛和捩转证据，强调了在推荐临床应用来曲唑之前尚需进一步的研究。于此相反，有一项研究在28名mas女孩以第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑（anastrozole）治疗1年却无效。另一种治疗方法为应用对雌性激素受体的激动和拮抗作用具有组织特异性的它莫西芬（tamoxifen）。在25名女孩的前瞻性研究中，以它莫西芬治疗12个月减少了阴道出血的次数，降低了生长速度和骨龄的进展。尽管有这些有利的结果，但在研究结束时子宫和卵巢体积增大，提示了它莫西芬的长期安全性问题仍然有待于解决。显然，尚未找到最佳的mas性早熟的治疗方法。由于这种疾病很少见，还没有mas男孩性早熟的前瞻性试验研究。因而案例报告常常吸取治疗男孩其它形式外周性性早熟(ppp)的抗雄性激素经验，例如fmpp。
fmpp
fmpp由lh受体杂合激活突变引起。这种疾病甚至比mas更少见，在许多情况下与阳性家族史有关。这种突变可以常染色体显性方式遗传，也可能重新出现。在分子遗传水平上存在明显的异质性，目前至少鉴别出了15种不同的突变。无论何种突变，女性携带者完全无症状，归因于卵巢类固醇激素生成需要lh和促卵泡激素的共同作用。相比之下，携带lh受体功能获得性突变的男孩早在2岁就开始出现男性第二性征，典型的特征包括：阴茎增大、出现阴毛、成年体臭和痤疮。线性生长加速和骨龄提前是普遍的特征，同时出现攻击性和性行为增强为特征的行为问题。在身体检查时，受累儿童的重要特征是小睾丸体积与男性化表现不成比例，说明了外周性性早熟(ppp)，而不是cpp。治疗的目的是降低睾酮对发身进程、生长和骨成熟的影响。
治疗fmpp性早熟的最成功的方法是抗雄性激素和芳香化酶抑制剂的结合。其中，在男女孩使用抗雌性激素药物在于抵消雌性激素对骨骺融合的重要作用。在一组fmpp男孩，使用第一代芳香化酶抑制剂睾内脂（testolactone）结合雄性激素受体阻断剂安体舒通（spironolactone）相当有效地增加了成年身高。在有关的治疗方法中，很初步的然而备受鼓舞的研究提示，强力抗雄性激素比卡鲁胺（bicalutamide）与阿那曲唑（anastrozole）结合治疗可能有类似的效果。这种治疗方案又增加了无需每日多次用药的优点。更有吸引力的是，这种结合方法治疗的1名病人的父亲有短暂的早熟史，并发现有同样的lh受体突变，然而在无治疗的情况下成年身高却达到188cm。因此，甚至在同一家族内，可能存在修饰基因，影响了遗传缺陷表型的表达。
继发性cpp
一种完全公认的外周性性早熟(ppp)儿童临床现象是出现继发性cpp。这种现象出现在开始治疗基础病因后，消除了青春期性类固醇浓度对下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈作用时。在骨龄显著提前的儿童特别可能出现继发性cpp。监视cpp是追踪所有外周性性早熟(ppp)儿童的重要组成部分，尽管在初步治疗中有良好的依从性，但对乳房发育增长的女孩和睾丸体积增大的男孩，最初的诊断都可能存在疑问，应由青春期发育和超灵敏方法测定随机lh水平来确证。一旦中枢性青春期开始，增加促性腺激素释放激素类似物（gnrh）治疗是临床处理的重要部分，只要还在使用根据最初诊断进行药物干涉，就要继续促性腺激素释放激素类似物的治疗。
结论
男女孩外周性性早熟(ppp)有多种可能的病因，其范围由具有完全遗传突变特征到特发性疾病。不管病因如何，外周性性早熟(ppp)比cpp更为少见，形成了对当前临床和机制研究的挑战。虽然已经取得了重大进展，但精心实施和协作的多中心研究对于扩展病理生理基础的了解、寻找外周性性早熟(ppp)儿童最佳治疗方法和取得最佳结果都是必要的。
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