ai—aromatase inhibitor 芳香化酶抑制剂
cah—congenital adrenal hyperplasia 先天性肾上腺增生
cyp19—cytochrome p450 xix 细胞色素p450 xix
fmpp—familial male precocious puberty 家族性男性性早熟
mas—mccune-albright syndrome mccune-albright 综合症
gnrh—gonadotropin-releasing hormone 促性腺激素释放激素
bmd—bone mineral density骨矿物质密度
背景
目前，芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，ais) 已经用于治疗许多疾病，其范围由成年妇女对雌性激素反应的乳腺癌和子宫内膜异位，到儿童青少年外周性性早熟、先天性肾上腺增生（cah）、矮身高和男性乳腺发育。在1990s中期，2名20s岁年轻成年男子的案例报告发现了雌性激素对骨骼成熟的重要作用，扩展了芳香化酶抑制剂在儿童和青少年的应用。一名为雌性激素受体缺乏，另一名为芳香化酶基因失活突变，尽管二者成年青春期发育，但均有高身高和未融合的骨骺；其它临床和生化特征有骨质减少、胰岛素抵抗、血清促性腺激素水平升高、精子减少和精子活力下降。在本文中，我们简要综述ais的作用机制，报告当前可应用的药物，评价已经发表的ais应用于儿童青少年的资料。
抑制芳香化酶活性价值由无意中发现有肾上腺毒性的抗癫痫药物-氨鲁米特（aminoglutethimide）改善乳腺癌临床结果发展而来。最初，曾归因于氨鲁米特引起的肾上腺类固醇生成的阻断，直到thompson和siiteri的开拓性研究证明氨鲁米特阻断芳香化酶（细胞色素p450 xix[cyp19]）活性，人们的认识才发生了改变。从那时起，发现了许多抑制这种重要酶活性的化合物。芳香化酶是一种由两种蛋白形成的络合物，cyp19和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸-细胞色素p450还原酶。cyp19基因单拷贝位于染色体15q21.2，由在不同组织中有不同表达的9个启动子的相互作用引起特定组织的表达。
芳香化酶化学反应的净效应是使雄性激素底物类固醇a环芳香化为雌性激素（图1）。其过程为通过在c-19位置上的3氧合序列，产生19-羟和19,19-双羟的中间产物。然后，c-19和iβ,2β-氢被去除，导致a环的芳香化。虽然普遍认为雄性激素(雄烯二酮和睾酮)是芳香化酶的底物，但雌性激素也可作为芳香化酶的底物，其反应生成儿茶酚雌性激素，2-羟基雌性激素和6α-羟基雌性激素，它们诱发或促进对雌性激素反应的恶性肿瘤。因此，雄性激素和雌性激素为芳香化酶的竞争性抑制物，雄性激素和雌性激素二者的衍生物作为ais已经得到验证。
一般而言，ais有两种不同的结构类型。i型或类固醇衍生物（图1）通常由雄烯二酮与n-端序列疏水区域或接近区域的催化位点非可逆的结合衍生而来；ii型或是非类固醇抑制剂（图2）为咪唑/三唑化合物，或是苯巴比通（例如氨鲁米特）。非类固醇ais以与芳香化酶p450的可逆结合为特征。
第一代和第二代ais可降低 < 90%的芳香化酶活性（表1），最新的第三代抑制剂降低的芳香化酶活性 > 97%。第三代非类固醇抑制剂为三唑的衍生物，例如来曲唑（letrozole）和阿那曲唑（anastrozole）。通过杂环氮的相互作用，抑制剂与p450芳香化酶活性位点结合，这是第三代抑制剂活性显著增加的关键。表1列出了各种ais，包括了芳香化酶抑制剂的效力和剂量。除了效力增强之外，第三代ais比以前的抑制剂有较长的半衰期（2天），可每天一次口服处理。来曲唑（2.5mg）和阿那曲唑（1mg）的价格约$10/片。
外周性性早熟
迄今，ais用于治疗2种形式的外周性性早熟：家族性男性性早熟（familial male precocious puberty，fmpp)和mccune-albright综合症（mccune-albright syndrome，mas)。虽然使用第一代药物获得了最初的治疗经验，但最近的兴趣集中在第三代ais的应用可能性上，第三代ais有更大的选择性、更长的半衰期，效力更强。由于这两种疾病罕见而妨碍了这方面的进展，难以在单一治疗机构进行有意义的临床试验，通常必须进行多中心的研究来搜集到能够说明安全性和有效性问题的样本。幸运的是，最近几年这方面的协作研究有所增加，可改善我们对受累病人提供最佳临床治疗的能力。下面我们回顾对这些疾病使用ais的当代资料。
家族性男性性早熟
ai治疗fmpp有效性的最初报告是使用第一代药物-睾内脂（testolactone）。当与抗雄性激素安体舒通（spironolactone）联合治疗时，小样本（n=9）fmpp男孩对治疗的反应大于两种药物的单独治疗,联合治疗≥6个月以后，生长和骨成熟速度显著下降。除了对身体参数的有益作用外，攻击行为和痤疮得以改善。在一项长期研究中，对8名病人以睾内脂和安体舒通治疗2-2.4年，在青春期开始时又增加了促性腺激素释放激素（gnrh）类似物（德舍瑞林，deslorelin）。虽然这种治疗法有效恢复青春期前的生长速度、促性腺激素浓度和骨龄增加速度，但研究结束时的预测成年身高无变化。在后来的追踪报告中，经6年联合治疗后预测的成年身高平均增加12.9cm。虽然数据有限，但其它有效治疗的选择很少，所以实际上以其阳性结果确立的安体舒通和睾内脂为这种疾病的一线治疗方法以有多年了。随着有类似作用机制的更新和更强力药物的出现，注意力已经转向了治疗fmpp的供选方案方面。在2名fmpp病人，已经报告了以抗雄性激素比卡鲁胺（bicalutamide）结合第三代ai阿那曲唑的新联合疗法，治疗16-44个月。在这2名男孩，生长速度、骨成熟速度和青春期发育进展显著下降而无不利事件。两种药物每天只需服用一次，这是与早期治疗方法相比的另一个优点。一项国际性的前瞻性多中心研究正在进行，无疑将能够提供更有价值的比卡鲁胺和阿那曲唑治疗fmpp男孩性早熟安全性和有效性的资料。
mccune-albright综合症
与ais（联合抗雄性激素）治疗fmpp普遍阳性结果不同，这种化合物对mas儿童的治疗经验是混淆的。使用第一、第二和第三代ais治疗这种疾病的性早熟数据（主要在女孩）很有限。最初的一项睾内脂短期治疗5名mas女孩的试验研究似乎是有益的，但当追踪更长时间时，在3年治疗后许多病人的治疗有效性降低，不仅出现卵巢囊肿，而且大部分病人有周期性阴道出血。另外一个困难是顺从性，因为在使用睾内脂时需要每天4次服药。使用第二代ai法曲唑（fadrazole）治疗mas性早熟的试验也令人失望，除有效性不理想外，法曲唑还引起剂量依赖性的皮质醇和醛固酮生物合成的亚临床抑制，因而放弃了这种药物应用于mas的进一步努力。在那项研究中，和睾内脂一样，睾酮和雄烯二酮水平高于青春期前范围，但未观察到男性化。直到最近，才有了唯一的一项关于第三代ai阿那曲唑和来曲唑治疗mas的报告。但是，最近完成的以阿那曲唑治疗1年的27名mas女孩的多中心研究数据尚未分析，但是阿那曲唑对这些病人的阴道出血和性早熟指标的效果不明显；未观察到不利事件。最近发表的9名mas和性早熟女孩试验性研究中，应用来曲唑治疗36个月，减慢了生长速度和骨龄的增长速度，仅少数出现阴道出血情节；但在24-36个月，卵巢体积和囊肿增大，一名女孩出现卵巢扭转。根据后者观察结果，得出了目前尚无治疗mas儿童性早熟的“金标准”的结论。
先天性肾上腺增生
审慎使用传统的方法（氢化可的松和氟氢可的松）治疗cah儿童可使其达到父母身高中值的身高。在开始治疗较晚的单纯男性化或暴露于每天 >15 mg/m2剂量的糖皮质激素或强的松的儿童，倾向于出现身高较差的结果。尽管如此，在适当监测和顺从情况下以传统方法治疗儿童的平均成年身高约为-1.4 sds。在某些病人，需要超生理剂量的糖皮质激素来抑制过多的肾上腺雄性激素分泌。长期雄性激素分泌增加或糖皮质激素暴露都对成年身高有不利影响。自从1990s以来，国家卫生研究所就在进行一项长期临床试验，来评价除了相对低替代剂量的氢化可的松（每天8 mg/m2)和氟氢可的松外，增加抗雄性激素氟他胺（flutamide，每天10 mg/kg分两次)和ai睾内脂(每天40 mg/kg分3次)的治疗效果。这项研究的期中报告描述了4种治疗方案与传统治疗(氢化可的松，每天13 mg/m2和氟氢可的松)比较的随机分组长期并行的儿童，2年后接受试验治疗方案的儿童血清雄性激素水平升高，但仍然有正常的线性生长和骨成熟速度，未见重大长期不利事件。这项试验仍然在进行，保持全员参加（32名病人）已经2年。2004年5月后实验组病人已由睾内脂转向来曲唑，来曲唑有非常好的耐受性。在这些数据经过严格的评价和发表之前，必须将这种治疗方案看作为试验性的。
青春期男子乳腺发育
男子乳腺发育说的是乳房腺体组织良性增生，约60%的青春期男孩可检测出来。这种临床表现是在乳房组织水平上雌性激素刺激作用与雄性激素的抑制作用不平衡所引起。在组织学上，开始以乳腺增生为特征，并形成脉管结缔组织。如果超过一年，可能出现与乳腺扩张和基质透明化增强有关的慢性纤维性变化。但大部分青春期男性乳腺发育会自然溶解，25%的可能存在≥2年。曾经使用抗雌性激素、非可芳香化雄性激素（包括双氢睾酮）和第一代ais治疗男子乳腺发育，有效性不同。大部分报告的病人样本很小，无对照组。2004年，plourde et al报告了唯一一项对青春期男子乳腺发育的青少年使用ai的随机化、安慰剂对照研究。在研究开始时，病人出现乳腺发育至少6个月，已经稳定或仍在增长。试验研究使用超声法评价了11-18岁男孩6个月阿那曲唑或安慰剂试验前后的乳房体积，乳房体积减小50%以上为阳性反应。与治疗前相比，在6个月时阿那曲唑显著增加了睾酮/雌二醇比例（阿那曲唑组166%与安慰剂组39%），但是两组间乳房体积显著减小的男孩百分数无显著性差异（分别为38%与31%），两组的乳房疼痛都减弱。阿那曲唑治疗组的雌二醇水平下降20%，促性腺激素和睾酮水平增加。生物化学变化与临床反应无相关。作者假定，如果在乳房组织的增生期较早开始治疗，可能观察到ai的效果。而且所使用的雌二醇测定方法很不灵敏，难以评价雌性激素的下降程度。作者提出，甚至在少量雌性激素的情况下也可能出现男子乳腺发育。虽然更有效地酶阻断和较早开始治疗可能是有效的，但在认可ais治疗青少年男子乳腺发育前，需要另外的随机化对照实验来检验这个假设。缺少灵敏性的商用雌二醇测定方法可能难以监测青少年芳香化酶阻断的有效性。
在一项以抗雄性激素比卡鲁胺治疗的114名前列腺癌成年患者的随机化、安慰剂-对照研究中，评价了它莫西芬（抗雌性激素，20mg/d）和阿那曲唑(1 mg/d)预防男子乳腺发育的作用。它莫西芬显著减少了48周比卡鲁胺治疗后男子乳腺发育的发生（10%与安慰剂73%），阿那曲唑的效果与安慰剂无差异（51%）。可能雌性激素受体阻断比ais更有效预防男子乳腺发育。
在peutz-jeghers综合症塞尔托利细胞癌有关的芳香化酶过多男孩，和累及芳香化酶基因的结构性活性突变家族中，可能出现男子乳房发育。虽然报告极端有限，但对ai治疗的反应大于青春期男子乳腺发育。
矮身高
矮身高儿童是儿科内分泌临床的主要治疗疾病之一。目前增加成年身高的策略为仅以生长激素治疗或联合gnrh类似物抑制青春期发育的治疗。这些方法是昂贵的和侵害性的（因需要注射），对正常生理年龄出现青春期的儿童gnrh类似物治疗可能导致潜在的代谢性失常。因此，以ais作为一种延迟骨骺融合而延长线性生长的可能备选方案引起了广泛的兴趣。在得到广泛的认同之前，重要的是检验矮身高男孩应用ais的现有数据，强调其局限性和仍然存在的问题。
关于使用ais治疗矮身高男孩的文献仅限于少数原始研究和2篇综述。表2为pubmed引用的6篇英文文献资料。总起来看，这些数据提示，ais通过降低骨龄增长、保持生长速度，具有增加矮身高儿童成年身高的作用。虽然仅限于一项研究报告，但现有的接近成年身高的数据说明，初始治疗中身高的增加可持续到成年。
表2见附页（横排的表2）
在发表的报告中有几项普遍的特征，所有干涉数据仅限于男性病人（有1项摘要报告了女性病人的治疗），所使用的ais（阿那曲唑和来曲唑）看来耐受性良好。当测量时，接受治疗受试者的雌性激素水平显著下降，而睾酮、卵泡刺激素和黄体生成激素水平显著升高。推测起来，卵泡刺激激素水平的增加是2项试验中睾丸体积增大的主要原因。高浓度的睾酮水平未得到系统的评价，但重要的是，要看到睾酮水平有相当程度的增加，而且其数值可能达到成年男性参考标准范围之上。在体质性生长和青春期延迟病人试验中所报告的水平最高，初始治疗组以及跟踪到接近成年身高的亚组病人平均睾酮水平分别达到1416 ng/dl (49.1 nmol/l)和1863 ng/dl (64.6 nmol/l)，而对照组分别为456 ng/dl (15.6 nmol/l)和542 ng/dl (18.8 nmol/l)。这些研究所报告其它特征是某些病人在接受ais过程中出现男子乳腺发育，这种现象和水平下降但仍然可测的雌二醇共同说明，这些方案可能都未充分阻断芳香化酶活性。在每一项报告中，停止治疗6个月后ais所引起的激素变化均转为正常。最后，尽管治疗过程中雌二醇缺乏引起胰岛素样生长因子-1水平变化，但治疗组的生长速度均能保持。
虽然这些报告是鼓舞人心的，但谨慎解释其结果是重要的。综合这些报告来看，治疗的病人仅61名，只有2项随机化、双盲、安慰剂对照试验。6篇原始报告中的3篇来自同一研究组，其中2篇包括了相同的初始治疗病人，仅有9名病人追踪到了接近成年身高，尚无成年身高对照试验的报告。此外，有1项生长激素缺乏病人的研究发现，以ai治疗病人的平均预测成年身高无变化。
在这项对生长激素缺乏男孩的研究中，ai治疗无效的原因尚不清楚。理论上，可能是由于阿那曲唑阻断酶活性的有效性不如来曲唑，或是干涉的时间过短（12个月）。或者，该研究可能指出了ais增加成年身高能力有重要的限度。支持第一个假设的是至今仅以摘要形式报告的在研随机化、双盲、安慰剂对照试验。这项试验包括了52名生长激素缺乏男孩，随机分配接受生长激素加阿那曲唑治疗，到目前为止，证实接受ai治疗24个月的男孩预测成年身高增加了2cm。相反，有效性限度的可能性得到另一项40名特发性矮身高儿童治疗2年（20名接受阿那曲唑2年）的非盲试验研究摘要的支持。在这项研究中，治疗似乎减慢了骨成熟，增加了预测成年身高。同样，应当看到在1项发表的报告中的3名病人骨龄的增长大于生活年龄，1名病人在治疗中预测成年身高下降了3.5cm。
虽然ais治疗的总体结果鼓舞人心而且ais的应用在迅速推广，但我们同意上述研究的几名作者的建议，内分泌医生应当谨慎，ais应优先在精心的临床对照试验中应用。尚需有关成年身高的资料。如果证明ais增加成年身高，那么仍然需要研究最佳药物和剂量、治疗持续时间的问题，而且不管基础诊断如何，干涉治疗是否同样有效（例如特发性矮身高、体质性生长和成熟延迟和生长激素缺乏病人的身高增加相似吗？）。成年身高（不是预测身高）增加的平均数和范围是多少？存在预测身高增加的影响因素吗？例如开始治疗时的生活年龄或骨龄。在1项报告中，结果与开始治疗时的骨龄无关，但基线平均骨龄仅为9.1±2.3岁。对于骨龄更大的儿童，干涉的效果如何尚不清楚。
安全性问题
对于矮身高和其它适用症，关键的是要在将来的临床试验中获得更多的安全性资料。现有的短期资料是安全的，但缺乏长期资料，而且试验中治疗的儿童青少年数量仍然较少。对于矮身高来讲安全问题最为重要，因为可能要进行治疗的儿童少年数量很大。问题的一个方面是治疗中雌二醇浓度下降对骨矿物质密度(bmd)的潜在影响。虽然这方面的数据有限，但在发表的几项报告中都评价了腰椎、股骨颈和全身bmd，以及骨生成标志，例如碱性磷酸酶和骨钙素。现有的资料是安全的，说明了在青春期进展中接受ais组和对照组病人的骨密度增加相似，甚至有1项研究报告在ai处理中腰椎体积bmd（与面积bmd相反）增加。虽然使男孩青春期进展得以保持或甚至可能短暂提前的能力是ais有吸引力的特征，但潜在的对精子生成和活力的影响是另一个重要问题。对于这个问题，尚未对ais治疗的儿童青少年进行充分的估价，所以有必要在大样本长期追踪研究中检验正常的精子生成。关于其它安全性问题，hero et al报告，在2年的治疗中芳香化酶抑制剂降低了男孩高密度脂蛋白胆固醇，减少了相对的脂肪量，但未观察到对胰岛素敏感性的显著影响。
在对ai治疗利与弊的估价中，获取更多的骨健康、生殖功能、脂和碳水化合物代谢以及肾上腺功能的资料是很重要的。这些安全性补充资料对于充分监测影响这些药物临床应用的、在目前研究的少数病人中尚未发现的相对罕见副作用至关重要。
结论
第三代ais在治疗儿童特定内分泌疾病中的作用在逐渐显现。这些ais具有良好的耐受性，而且也是每天口服一次的便利药物；但是仍然需要ais对骨矿物质的获得、精子生成和超生理剂量的睾酮水平长期影响的安全性资料。此外，也缺乏大部分适用症的决定性数据。ais与抗雄性激素联合应用是限于男性性早熟的治疗选择，目前正在进行的临床试验数据可能提供支持比卡鲁胺与阿那曲唑联合治疗的补充证据。将类似的治疗作为cah传统治疗的辅助手段，可应用较低的糖皮质激素剂量，有效地增加成年身高并预防早期的男性化，检验这个假设的长期研究结果即将发表。ais对mas女孩的有效性似乎是有限的；卵巢囊肿的生成与发展进一步减小了在这类病人中的应用价值。在特发性矮身高、生长激素缺乏或体质性延迟男孩，ais的应用可能增加成年身高；但缺乏成年身高的数据，也尚无鉴别哪些儿童可能获益最大的研究资料。在建议作为增加成年身高的常规治疗之前还需补充对照研究。目前尚无第三代ais减少青春期男子乳房发育的证据；尚需进行检验开始治疗前6个月可能有效及确立更有效阻断假设的研究。因此，尽管这些药物在治疗某些儿科内分泌疾病中有潜在的前途，但我们认为应当谨慎地在临床对照试验之外使用这些药物。
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