前言
小于孕龄儿（sga）出生的儿童成为矮身高成年的风险增大。大部分出生时矮或体重轻的儿童在出生后的头2年中赶上生长，而在儿童期仍然矮的儿童可能成年身高也矮。gh治疗可增加小于孕龄儿出生的青春期前儿童的身高，但仍然存有争论。在一些研究中已经证明了剂量依赖性的赶上生长，而对成年身高的效果仍然不清楚。
对于青春期前的特发性矮身高（异类病人人群）儿童，一项小样本对照研究和非盲试验得出结论，在gh治疗3-6年后成年身高增加0.6-1.3 sds。但是，其它几项研究推断治疗引起身高的增加很少或未增加。所有这些研究都具有方法学的局限性，追踪中大量病人丢失使数据分析集中在了良好反应者身上。
虽然强调及早治疗，但矮身高儿童常常在青春期前后才就医。一般而言，在这个年龄上的矮身高儿童有良好的成年身高预后，因为大部分为体质性生长和青春期延迟。但是，对于出生时矮的儿童有持续矮身高的高风险。那些调查gh是否增加小于孕龄儿出生的青春期初期儿童成年身高的研究，由于类似于上述方法学的局限性而未能得出决定性的结论。
在本文中，我们首次报告了gh治疗青春期前后sga儿童的长期对照试验结果。
受试者和方法
受试者
进入研究的主要标准为：出生孕龄身长＜-2 sds，妊娠期＞30周；在进入研究时年龄身高≤-2.5 sds，生活年龄女大于10.5岁、男大于12.5岁，骨龄女至少9岁、男至少10岁；药理学刺激试验后血浆gh浓度峰至少10ug/l，以排除gh缺乏。参加者的tanner等级必须在i或ii，睾丸体积小于8ml或超声检查子宫长度小于50mm。排除标准包括：女孩染色体异常（核型），构成性骨疾病（所有病人腰椎、骨盆、膝和手部x线检查），影响生长的慢性疾病，类固醇或性类固醇激素治疗，除russell-silver（本文n=4）外
方案和干涉的目标
目的为，与对照组相比青春期gh治疗是否显著增加成年身高。参加者随机分为两组，一组在达到成年身高前接受每天gh注射（0.2 iu/kg·d或0.067 mg/kg·d)，另一组未治疗。分配次序由诊所产生，通过传真通知参加者。组的分配为非盲，治疗组大小是对照组的两倍。一级结果指标为成年身高sds，二级指标为进入研究时与成年身高之间的身高sds增加。
数据搜集和定义成年身高的标准
在基线（治疗开始时）和追踪随访（治疗组每3个月，对照组每6个月）时，记录下列数据：身高、体重、生活年龄、青春期发育等级、剂量和耐受性。每年分析一次骨龄。停止治疗或追踪的方案标准为最后6个月身高生长不足1cm和女骨龄至少15岁、男至少16岁。因为在停止时仅4%的参加者符合该标准，所以我们认为对于分析目的来说，如果最后6个月生长速度为≤2cm，或女骨龄至少13岁、男至少15岁，治疗为接近完成。通过联系在达到成年身高前停止定期追踪的病人，在2000年做最后的随访，记录成年身高。如果生长速度≤2cm或女孩骨龄至少15岁则认为达到成年身高（分别为成年身高的99%和98%）。如果没有骨龄时，使用以前测量的数值进行估价。3名在2000年纪录身高的病人未达到成年身高，即对照组中最高的男孩和治疗组中尚有几厘米生长潜力的两名女孩。这些病人保持在分析之中未作修正。在每次随访时记录耐受性，并依据世界卫生组织有害反应术语编码。每6个月评价治疗组耐受性指征为：禁食血浆葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、肌酸酐和自由t4浓度，血球计数，红血球沉降率和血红蛋白alc。在中心实验室治疗组每年测定一次血浆igf-i浓度，根据年龄、性别相当的参考标准值分类为低、正常或高。
生长分析和统计学方法
计算孕龄身高和体重sds、年龄、性别、靶身高。以平均数和sd表示数据。我们使用mann-whitney u检验比较组间差异，5%的α值为显著性限度。虽然未在最初方案中说明，但我们也进行了身高增加的多变量分析（以sds，基线至成年）。使用sas统计学软件包计算。
结果
参加者和干涉的描述
图1为参加者流程图。治疗组的4名病人由于影响生长的严重疾病（镰状细胞贫血、肺动脉高压、1型神经纤维瘤和严重早熟）被排除。分配至治疗组的5名病人拒绝gh治疗，但仍留在研究中作为对照组一部分进行分析。15名病人（对照组14名，治疗组1名）提前离开了研究。因此，我们在按方案分析中包括了总计102名治疗和47名对照病人。这些病人的基本特征见表1。这些儿童父母一般较矮，本人严重生长延迟（16名病人身高＜-4 sds），骨龄延迟2岁和青春期延迟（仅31的男孩和13%的女孩分别在13.7岁和11.8岁达到青春期）。有几名病人与进入研究标准有轻微的偏差。149名病人中，4名病人有轻微骨发育异常征兆（对照组1名，治疗组3名），11名病人出生身长最低为-2 sds（对照组2名，治疗组9名；范围-1.8至-2.0 sds），1名有异常核型（环状染色体15）,2名病人刺激试验gh峰小于10ng/ml(分别为8.0和7.4ng/ml)。总之，在追踪至成年身高期间治疗组和对照组分别有12和15名病人再分组或偏离方案。按方案分析和意向-治疗分析人群之间的初始特征无差异，因此以按方案人群进行分析（图1）。
接受gh的102名病人平均治疗持续时间为2.7±0.6岁，102名病人中有4名（4%）完成了治疗，几乎完成的有64名（63%）。较早中断治疗的原因有病人和医生认为生长速度不足（n=12），厌倦治疗（n=10），追踪丢失（n=5），满意身高（n=1），局部不能耐受（n=1）。此外，某些研究者错误地认为治疗持续时间限度为3年而较早停止了治疗。
结果的描述
表2为治疗组和对照组病人的身高变化。70%的对照组和89%的治疗组病人有成年身高。在基线时，治疗组追踪到成年身高的病人较追踪丢失病人高0.4 sds(p = 0.04)，而其它基线特征相似。在达到成年身高时，对照组平均年龄比治疗组大1岁，对照组男孩平均骨龄大于治疗组 (17.9±1.3 与17.0±1.1岁； p < 0.01)，但对照组和治疗组女孩的骨龄相似(15.9±1.3岁)。
治疗组病人成年身高(-2.1±1 sds)显著高于对照组(-2.7±0.9; p = 0.005)，组间相差0.6 sds（95%置信区间ci0.2-0.9 sds），追踪期间治疗组平均身高增长也显著大于对照组(治疗组1.1±0.9 sds,对照组0.5±0.8 sds； p = 0.002)，治疗组与对照组之间的差值为男2.7cm和女4，2cm，说明治疗组儿童青春期生长突增的增加。我们发现27%的对照组病人和47%的治疗组病人的成年身高在一般人群正常值范围之内(大于-2 sds； p < 0.05)。同样，48%的对照组病人和68%的治疗组病人成年身高在靶身高的1.5 sds范围之内(p < 0.05)。
成年身高模型
生长是多因子过程。因此，我们在调整了可能影响生长的基线变量后，设计了多变量模型来分析结果（表3）。该模型结合了所有可能的基本、基线和治疗变量，但是除了表示趋向平均数回归的变量外，最后的模型仅保留了两个变量。骨龄延迟变化1年，成年身高增加0.5 sds；治疗使成年身高增加了0.6 sds(95% ci, 0.3–0.9)。在意图-治疗人群进行的分析结果相同。
为了评价治疗持续时间对结果的影响，仅使用治疗组病人建立了类似的模型。治疗持续时间与结果独立相关(0.41 sds/治疗年；95% ci, 0.15–0.67，p = 0.002；图2)。在治疗组，完成治疗和几乎完成治疗病人的成年身高和身高增加相似。
耐受性
治疗组记录的不利事件包括所有并发症状和疾病，这些不利事件为44%的治疗病人所报告，10%的病人报告了4次以上的不利事件。最为常见的为呼吸系统（19%）骨骼肌肉系统（14%），中枢神经系统（9%）和消化道（8%）。所有不利事件为轻微的、可逆的，未必与gh治疗相关。研究者们认为严重的有14名病人报告的16次不利事件，其中外伤、精神病学症状、腹部症状、耳炎、哮喘、精索静脉曲张、皮纹和偏头痛不可能由gh治疗引起。可能由gh治疗引起的两种不利事件为：一名病人在治疗1.5年后出现股骨颈骨骺滑脱；一名病人在第一次注射gh后10分钟出现一次非癫痫发作情节。
可能因未禁食，有8%的病人血浆葡萄糖浓度适度升高，但表现形式不同。7名病人在一个时间点上的血红蛋白alc在6%以上，但数值都恢复到了正常。治疗前89%的病人血浆igf-i值低于同年龄、性别的正常值，可能反映了青春期的延迟（图3）。在gh治疗中，血浆igf-i水平增长，但大部分受试者未超过正常值的上限。其它生物学因素均未表现出一致性变化。
讨论
本文我们首次报告了gh对小于孕龄儿（以出生身长确定的）出生的矮身高少年成年身高的影响，主要结果为：1）使用进入研究标准选择了一组虽然骨龄延迟但自然赶上生长有限的个体，因为对照组平均成年身高为-2.7 sds；2）gh引起成年身高平均增长0.6 sds，47%的治疗组儿童成年身高达到正常范围。身高增加与治疗持续时间直接相关。
与以前的研究不同，本研究通过随机分配治疗组和对照组后比较结果，直接研究了gh是否增加成年身高。对照组平均自然赶上生长为0.5 sds，类似于我们以前的观察，不管出生特征如何，比特发性矮身高病人低许多。因此，出生身长下降是矮身高青少年生长预后不良的标志。直接比较证明，治疗对结果有阳性效果，两组间的差值为0.6 sds，相当于治疗组比对照组病人多生长了 4cm或18%。治疗组儿童接近了靶身高，达到正常范围成年身高的可能性比对照组病人更大。多变量分析考虑了趋向平均数的回归和基线特征，证实了gh治疗的独立效果。耐受性得到了仔细的监测，并且为良好。
本研究有几种局限性。首先，研究是非盲的，因为在临床上进行安慰剂对照研究是违反伦理的。第二，因为某些病人拒绝分配到对照组（25%）和治疗组（5%），所以随机化产生了所报告的按方案分析人群与意图-治疗分析人群的差异。但是，研究初期离开研究的病人与留下病人的基线特征相似。第三，追踪中对照组丢失的病人多于治疗组（分别为30%与11%），但这两亚组的基线特征相似（表1和表2）。与最初方案的偏差说明了设置未治疗组对照组进行生长研究的难度。第四，与其它研究一样，使用了成年身高的替代变量，使其能够在合理的时间框架内完成研究，以防止过多的追踪丢失。所使用的标准类似于将来身高增长最多在3cm以下，但实际的平均骨龄数值比这个阈值高1-2岁。在两性别的控制为大于治疗组中达到成年身高的病人，对照组男孩有较大的骨龄。因此，治疗组的个体将来生长的潜力大于对照组。第五，治疗持续时间不同，范围在6个月至3.2年，少数病人按计划完成了研究。在单变量和多变量分析中治疗持续时间与成年身高相关，但是，无论治疗时间或完成研究情况如何，我们分析了所有的治疗男孩。总之，所出现的可能偏差都降低了治疗效果的大小。因此，我们的结果不仅证实gh在这一人群的促进生长的效果，而且也提供了效果大小的最低估价。
本研究与其它关于gh对特发性矮身高或小于孕龄儿治疗效果的研究显著不同（表4），结束点是成年身高而不是治疗过程中固定持续时间的身高变化。如在mccaughey et al的研究中，我们使用了长期对照组而不是不可靠的历史对照或预测的身高。我们追踪的病人占试验所预期包括病人的比例（83%）也多于其它大部分研究（表4）。回顾性研究或追踪中丢失比例很大的研究，因为集中于良好反应者，可能过高估价治疗的效果。我们选择了小于孕龄儿出生的而非特发性矮身高儿童，并排除了相对gh缺乏儿童。我们也选择了青春期前或青春期初期的而不是年龄更小的儿童。最后，所应用gh剂量约比其它研究高50%。总之，表4中的其它研究可能过高估价了治疗效果，而我们的研究可能低估了治疗效果。
最后，我们的研究是第一项对小于孕龄儿出生的矮身高青少年gh处理的对照试验，结果证实成年身高平均增加0.6 sds，约一半的矮身高青少年达到正常成年身高范围。应用的gh剂量较高，治疗持续时间短于以前的研究，但最终结果相似。晚至青春期给以短期治疗能够减少多年每天的注射负担。此外，在较大年龄上生长的预测也更为准确，能够对有最大需求的病人集中治疗。我们的结果也证实，矮身高少年的低出生身长是成年矮身高的高风险标志，与这种年龄的矮身高儿童普遍的良好自然预后明显不同。这些结果说明，在特发性矮身高病人的生长结果分析中应当包括出生特征的分析，对未能这样做的研究产生了疑问。
本文的几个问题应当进一步研究。虽然效果的大小可能高于我们的估价，但其临床意义尚不清楚。矮身高是令12岁左右儿童对身高不满意的问题，但并不影响自尊和自我知觉，这一问题未在本文中进行研究。此外，根据目前gh的市场价格，这样治疗的平均费用为98000欧元，因而提出了成本效益的问题。为什么小于孕龄儿出生病人骨龄延迟导致有限赶上生长的原因也值得进一步研究。最后，已经有人提提议，对类似病人以gnrh计激动剂或芳香化酶抑制剂作为辅助药物治疗，以增加gh效果，但应当使用满意的对照试验方法进行评价。
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