前言
对生长疾病儿童的最佳重组人生长激素（rhgh）治疗方案一直是有所争论的问题，特别是对青春期，因为在青春期生长突增中各种遗传、营养、社会心理和激素因素之间的相互作用最为明显。以前的研究曾证明，青春期生长突增占成年身高的17%，或根据ranke et al.提出的gh缺乏的模型，男性身高生长25cm。目前已经完全确定，青春期期间的内源性gh分泌增加2-3倍，gh和胰岛素样生长因子i（igf-i）水平的增长与身高速度高峰一致。gh缺乏的儿童不能出现正常的青春期生长突增，导致比青春期前更大的身高损害。
有各种生长疾病的儿童每天皮下注射rhgh治疗以增加成年身高。美国的治疗惯例仍然是在治疗过程中gh剂量一直保持约0.3mg/kg.wk。但某些从业者曾假设增加rhgh剂量模拟青春期出现的生理性增长可改善青春期的生长。ranke et al.根据kabi国际生长研究数据库的研究结果确认了这一理论，他们报告特发性gh缺乏（ighd）儿童青春期身高总生长中等程度地依赖于rhgh剂量。
在2000年，mauras et al.报告了来自临床对照实验研究的数据，青春期的rhgh剂量由0.3增加到0.7mg/kg/wk，在3年的治疗中ighd或器质性gh缺乏（oghd）儿童最终身高比固定剂量（0.3mg/kg/wk）的对照组平均增加4.6cm，对于治疗4年的病人平均增加5.7cm，而且没有新的安全性问题出现。然而，青春期的剂量仍然未被充分地使用。
本研究探索另外一种青春期剂量使用策略，即在青春期逐步地增加rhgh剂量。将该方案的结果与国家协作生长研究（ncgs）中以传统rhgh剂量治疗的病人比较，确定这种方法是否能够增加近成年身高（nah）。
方法
本回顾性分析使用来自ncgs（接受rhgh治疗的北美儿童纵断观察研究）的数据。分析在tanner等级2时的基线数据，分为两组，第一组为一诊所接受逐步增加rhgh剂量的男性病人（n=23），在青春期前均以标准剂量（0.30±0.07mg/kg/wk）治疗，随每一连续的tanner等级，rhgh增加0.1mg/kg/wk，逐步达到0.6mg/kg/wk的最大剂量。第二组包括来自ncgs的男性病人（n=758），在全部青春期均接受青春期前的标准剂量。每一组均包括ighd、oghd和特发性矮身高（iss）病人，病因分布密切匹配。计算青春期开始年龄、身高、身高sds、体重指数bmi sds、青春期前rhgh治疗持续时间的平均数（±sd）。这些参数的差异使用双尾t检验来检验。
nah定义为生活年龄和骨龄（ba）≥16岁时的身高。如果在最后一次测量无骨龄，以有记录的最后一次的ba与最后测量之间时间差加最后的ba得出估价的ba。
分析应用逐步增加方案至少3年和4年较高剂量而达到nah的病人（分别为n=23和n=16）.同样，也在ncgs中挑选出青春期应用标准剂量3年和4年达到nah的病人（分别为n=758和n=383）。使用协方差分析（ancova）估价青春期rhgh治疗持续时间、nah、nah sds的差异，以及由基线到nah的身高变化（△ht）和身高sds变化（△ht sds），以病因、青春期开始年龄、青春期开始时身高、青春期开始时bmi sds、青春期前gh治疗时间（年）和nah时的骨龄进行调整。因在该诊所接受高于标准gh剂量治疗的女性儿童太少而未包括。
结果
表1为本研究和ncgs数据库对照病人的基线特征（青春期开始时）。两组间的年龄、身高、或青春期开始时的bmi无显著性差异。病因分布和青春期前rhgh治疗的时间也类似。
表2、表3分别为rhgh治疗至少3年和4年后达到nah的两组受试者青春期生长学数据。在以基线变量经协方差分析调整后，两病人组间由青春期开始至nah的△ht和△ht sds存在显著性差异，与标准剂量组病人相比，接受逐步剂量方案至少3年的病人的平均△ht高3.6cm（p<0.0001），平均△ht sds高0.49；以逐步剂量方案治疗至少4年的病人平均△ht高3.9cm，△ht sds平均高0.54（p<0.0001）。
图1和图2图示说明了≥3年的较高rhgh剂量治疗，青春期△ht和△ht sds的差异。
讨论
本研究提出了另外一种青春期gh剂量策略，以促进生长疾病青少年患者的成年身高。在1997年，blethen et al.证明早期诊断gh缺乏，并在青春期应用高于垂体gh时代（0.3mg/kg/wk）的剂量进行治疗，nah的增长显著高于治疗前的预测身高。后来，mauras et al.曾经对gh缺乏个体应用较高的rhgh剂量，模拟正常青春期的生理性gh分泌。成年身高增长的后果支持了这种较高gh剂量的治疗处理，并未增加不利事件的风险性。最近英国发表的一项随机化实验研究证实，为了达到增加nah的结果，需要较高的青春期rhgh剂量。但是，对这些研究的综述研究表明这些结果缺乏一致性。
虽然可以将mauras et al.的研究结果与本文的成年身高进行比较，但这是两异质人群的比较。首先，mauras et al.的受试者包括男女儿童，而本文仅男性；mauras et al.研究的病人包括ighd和oghd，而我们的研究也包括了iss儿童。临床经验已证明，iss病人表现出不同程度的gh反应性，一般来讲，治疗反应与严重gh缺乏病人不同。本文包括了iss病人，可能所达到的身高结果较低。最后，mauras et al.的病人在开始应用青春期剂量时处于不同的tanner等级，而在我们的研究中开始应用剂量方案时，所有病人都处于tanner等级2。尽管存在这些不同，本文仍然证实了mauras et al.研究结果：与固定剂量相比，采用增加rhgh剂量的治疗方案更能够有效地增加青春期身高生长。
虽然最佳青春期生长是达到与遗传潜力相一致的成年身高治疗的一部分，但许多研究报告，青春期开始前的身高和ht sds是最终身高的最好预测指标。然而，如同ncgs数据所证实的那样，在临床中病人开始rhgh治疗的平均年龄为10岁，这样就限制了青春期前显著促进身高生长的期限。我们所讨论的治疗策略可更好地应用于青春期前未能适当促进身高生长的患者。
某些研究者认为延迟青春期或使用芳香化酶抑制剂，来补偿诊断治疗迟晚或增加预测的成年身高。在某些青春期发育提前和生长潜力减小或生长突增减少的gh缺乏的矮身高病人，已经报告了与rhgh联合治疗的策略。但是，这两种策略均是在青少年发育的关键时期依赖于额外的药物，而且仍然存在长期安全性的问题。根本的问题是治疗的策略应当个体化，所应当考虑的变量有病因、开始治疗的年龄、作为敏感性指征的rhgh治疗的最初反应、和青春期前最佳化的可能要求。在青春期开始时，所达到的ht sds和靶身高可能影响使用本文方法或mauars et al.策略，还是考虑其它方法调整青春期gh剂量的决定。
概要
与ncgs中的青春期接受固定剂量的病人相比较，根据tanner等级连续增加rhgh剂量的男性病人，青春期△ht和△ht sds得到改善。接受至少3年较高青春期剂量的病人，由基线至nah的平均△ht和△ht sds比标准剂量组分别增长3.6cm和0.49；接受至少4年青春期剂量的病人，平均△ht和△ht sds分别增长了3.9cm和0.54。这些研究结果提示，逐步增加青春期剂量的治疗方案可有效地增加青春期的身高生长。
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