前言
促性腺激素依赖性性早熟（gdpp）引起第二性征过早发育和骨成熟加速，导致生长板的过早融合和成年身高(ah)受损害的后果。对受累gdpp病人以gnrh类似物长期治疗的目的之一是达到正常的ah。
有几种因素可能影响以gnrh类似物治疗的gdpp病人的ah。在gnrh类似物治疗开始和结束时的较大的生活年龄(ca)和骨龄(ba)、治疗结束时较低的身高、停止治疗后身高生长时间较短、gnrh类似物治疗时间较短、治疗过程中较低的生长速度、以及预测的成年身高（ph）较低都曾被认为是影响ah的负面因素。除了这些因素外，对ah有遗传影响的靶身高（th）也是众所周知的影响所有儿童ah的因素。
使用bayley和pinneau (bp)方法预测ah是治疗gdpp病人的常用手段。该方法根据骨龄与生活年龄的关系，以目前身高的百分数估价ah。但bayley和pinneau方法原本用于正常儿童的预测，在骨龄通常提前的gdpp病人的准确性存在争议。
一般而言，以长效gnrh类似物治疗的gdpp病人可达到靶身高范围，虽然有一亚类gdpp病人不能达到。本研究的目的是：1）估价使用bp表估价gdpp病人ph的准确性；2）确定影响ah的因素；3）在仅以gnrh类似物治疗的gdpp女孩中，比较达到或未达到靶身高范围病人的临床特征。
病人和方法
虽然临床回顾性研究就方法学来讲无必要提交正式申请，但该研究仍得到巴西圣保罗大学医院伦理委员会的批准。在1991-2002年转诊至圣保罗大学医院内分泌科的78名巴西gdpp病人中，我们选择了54名（45女，9男）仅以gnrh类似物治疗的，在治疗后达到ah前有连续医学记录的病人。在45名gdpp女孩中，41名被诊断为特发性的，3名为下丘脑错构瘤，1名小脑胶质瘤。在9名gdpp男孩中，6名为下丘脑错构瘤，1名为特发性，1名有星形细胞瘤，1名由以前外源性雄性激素暴露发展而来的gdpp。在符合同一临床和激素治疗标准的78名病人中，除外24名（31%）病人的原因为：14名未完成治疗，7名病人在跟踪中丢失，3名病人（1男，2女）因注射部位肉芽肿而以醋酸环丙氯地孕酮或甲孕酮代替gnrh类似物治疗。
根据女孩8岁、男孩9岁前出现第二性征诊断gdpp。根据marshall 和tanner方法评价女孩乳房发育等级和男孩睾丸体积。以测距仪测量身高并参考英国标准以sds表示。我们也评价了治疗前后的体重指数（bmi）和bmi sds。年龄bmi在85th和95th百分位数以上分别诊断为超重或肥胖。在1991年前使用ria测定基础的和gnrh刺激的促性腺激素水平、基础睾酮或雌性激素水平，其后使用荧光免疫测定方法（ifma）。使用ria，在gnrh(静脉注射100mg戈那瑞林)后，lh水平女孩大于15 u/l、男孩大于25 u/l为青春期反应。使用ifma，男女基础lh水平大于0.6 u/l、gnrh刺激后lh水平女孩大于6.9 u/l、男孩大于9.6 u/l为青春期反应。
使用固相荧光免疫分析方法测定血清睾酮和雌二醇浓度，使用多克隆抗体和以重量分析和分光光度分析方法（对雌二醇和睾酮的灵敏度分别为13.6 pg/ml和 14 ng/dl）校准的标准。基础睾酮水平在30 ng/dl (ria)或19 ng/dl (荧光免疫方法)以上为青春期水平。由一名研究者使用greulich和pyle方法重新评价ba，以ba减ca确定ba的提前。th由父母身高计算（男女孩分别为父母身高中值±6.5cm）。
根据本人父母信息计算青春期发身开始与gnrh类似物治疗开始年龄之间的间隔。
使用bp一般发育和提前发育表计算gnrh类似物治疗开始和结束时的ph。当ba等于或大于1岁时为骨龄提前。
所有病人使用相同的长效gnrha治疗方案。在85%的注射中，接受每28天3.75mg的醋酸亮丙瑞林。但当没有长效亮丙瑞林时，短期使用3.6mg的戈舍瑞林或曲普瑞林。平均初始的长效gnrh激动剂剂量相当于133±50µg/kg(范围 在77–350)。
每季度进行一次临床和激素评价。治疗适当的临床反应参数为青春期发身发育消退或稳定，生长速度减速，骨成熟速度适当。计算骨成熟度速度(ba/ca 比值)作为由gnrh治疗开始至结束的ba和ca变化。治疗过程中每6个月进行gnrh刺激试验，或使用3.75mg长效亮丙瑞林后2小时一次lh测定方法监测垂体-性腺轴功能的抑制。抑制适当的定义为gnrh刺激试验中lh峰低于2.3 u/l或注射长效亮丙瑞林后2小时lh水平低于6.6 u/l，同时女孩基础血清雌二醇水平低于13 pg/ml。每年评价一次骨龄。
根据个体病人特征来决定终止长效gnrh类似物治疗，主要依据于ca、ba、ph、身高（cm）以及社会心理方面。ah定义为前1年生长速度不足0.5cm/yr，以及女孩ba≥15岁、男孩ba≥16岁。
统计学分析
所有数据以平均数和标准差表示。使用anova方法，将发育一般和发育提前bp表计算的ph与ah和th比较。使用wilcoxon符号秩检验比较特定点上的女孩bmi sds。使用pearson相关系数确定两参数间的关系，使用逐步多元线性回归分析确定治疗后线性生长和ah的最佳预测因素。此外，使用t检验进行达到或未达到靶身高范围组间的变量比较。p < 0.05为统计学显著性。
结果
在gnrh类似物治疗开始时的临床和激素数据
45名gdpp女孩在开始gnrh类似物治疗时的平均ca为7.3±2岁(范围0.9–10.25岁)，平均初始ba为10.6±2.16岁(范围2–13.5岁) (表1)。青春期发身等级为乳房b2至b4，阴毛ph1至ph4。由ifma测定的平均基础lh水平为1.8±1.3 u/l(范围0.6–7.4)。45名中的35名（77.8%）女孩基础lh处于青春期水平(>0.6 u/l)。由ifma测定的平均gnrh刺激的lh峰19.5±15 u/l (范围6–70)。45名女孩中只有2名（4.4%）gnrh刺激的lh峰低于青春期界值水平(<6.9 u/l)。在这2名女孩中，gnrh刺激的lh峰分别为6和6.3 u/l，青春期发育、ba提前和生长加速。40名女孩的平均基础雌二醇(ifma)为24±18 pg/ml (范围< 13.6-99)，其余5名女孩基础雌二醇(ria)水平低于10 pg/ml。
在开始gnrh类似物治疗时9名gdpp男孩平均ca为3.9±2.6岁(范围1.2–8.6岁)，平均初始ba为6.8±5.1岁(范围2–13岁)。青春期发育等级范围由睾丸体积tanner ii (4–6 ml)至tanner iii(8–10 ml)，阴毛等级由ph1至 ph4。由ifma测定的平均基础lh水平为1.3±0.9 u/l (范围0.6–3)，7名男孩中的6名（86%）病人基础lh在青春期水平(>0.6 u/l)，所有男孩平均gnrh刺激的lh峰为37±35 u/l(范围9.9–77.3)。使用ria评价的两名男孩有正常的激素水平，gnrh刺激的平均lh峰为41.5 u/l。在诊断时，7名男孩(ifma)平均基础睾酮水平为262±176 ng/dl，其余2名男孩（ria）分别为600和144 ng/dl。
治疗中和治疗后的临床与激素水平
在gnrh类似物治疗中所有病人都表现出了适当的临床和激素的控制。在临床随访中，我们评价了所有病人的身高、体重、生长速度、发身等级以及注射部位，以排除局部反应。良好的治疗反应参数主要有青春期发身的消退或稳定，生长速度减速和骨成熟的迟滞。
在45名女孩中，仅有2名（4.4%）以3.75mg长效亮丙瑞林的治疗中表现青春期发身进展，在长效亮丙瑞林后2小时的lh在6.6 u/l以上，因此必须调整亮丙瑞林剂量。在将亮丙瑞林剂量调整到7.5 mg/月时，引起急速的抑制和发身发育的停滞。
在gnrh类似物治疗中，所有女孩的基础lh低于0.6 u/l，平均gnrh刺激的lh峰1.25±0.5 u/l(范围0.6–2.3)，说明良好地激素控制。最近，已经使用长效亮丙瑞林3.75mg后2小时一次取样方法来估价女孩的激素抑制。45名女孩中的26名亮丙瑞林后2小时平均lh水平为2.6±1.5 u/l(范围0.7–6.6)，也说明了很好激素控制。所有女孩的基础雌性激素(<13.6 pg/ml)以及男孩基础睾酮(<14 ng/dl)均被抑制。
gnrh类似物治疗中，女孩平均生长速度为4.8±2.6 cm/年(范围2–8.2)，gnrh类似物治疗平均持续时间为3.2±1.8岁(范围1–9)。
此外，年龄大于2岁的女孩治疗前平均bmi sds为0.9±0.7 (–0.7-2)，43名女孩中的18名超重。在停止gnrh类似物治疗时bmi sds为1.0±0.7 (–0.3 -2.3), 45名女孩中的20名(46.6%)超重。在达到成年身高时平均bmi sds为0.8±0.4 (–0.3-1.9), 45名女孩中有18名(40%)超重。在这些不同测量点上的平均bmi sds无统计学显著性差异(p > 0.05)。
治疗中所有男孩基础lh被抑制(<0.6 u/l)，平均gnrh刺激的lh峰为1.4±0.6 u/l（0.7–2），亮丙瑞林后2小时lh水平为2±0.9 u/l范围0.7–2.7)，说明激素控制适当。gnrh类似物治疗持续时间为6.8±3.4岁(范围2.25–11)，治疗期间平均生长速度为5.7±0.9cm/yr(范围4.2–6.9)。
在gnrh类似物治疗开始和结束时的ph
在gnrh类似物治疗开始时所有女孩的ba均提前。治疗开始时使用bp发育提前表和发育一般表的ph分别为151.6±9.7cm和147.3±9cm。达到ah的女孩显著高于初始使用bp两表的ph(p < 0.05)。在gnrh类似物治疗结束时的平均ba为12.4±0.9（范围11–14.6)，而使用bp发育提前和发育一般表预测的成年身高分别为160.6±6.5cm和158.1±6.5cm（表2）。在gnrh类似物治疗结束时以bp发育一般表预测的ph接近所达到的ah(p > 0.05)（表2），而以bp发育提前表预测的ph显著高于所达到的ah(p < 0.05, anova)。平均靶身高为157.5±4.5cm (–0.8±0.7 sds)，而达到的平均ah为155.3±6.9cm,范围141.3–168(–1.2±1 sds)。而且这些女孩的平均ah与平均th的差异无统计学显著性（表2）。
在男孩，以bp发育提前和发育一般表预测的ph分别为176.6±19.7cm和162.8±17cm。与女孩相反男孩达到的ah未高于初始预测的ph。在gnrh类似物治疗结束时的ba为12.75±1.25岁(范围11–14)，以bp发育提前和发育一般表预测的成年身高分别为180.9±9.7cm(范围163.5–191.5)和175.4±7.9cm (范围163.2–185.8)。同样，由发育一般表预测的成年身高与达到的ah差异无统计学显著性，能够更准确预测男孩的ah（表2）。平均靶身高171.4±4.9cm (–0.4±0.7 sds)，平均达到的ah为170.6±9.2cm，范围158.2–182.5 cm (–1±1.3 sds)。平均th与平均ah相比无统计学显著性(表2)。
影响女孩长效gnrh类似物治疗后线性生长的因素（表3，表4）
45名gdpp女孩治疗后的线性生长相当可变（表1）。大部分女孩（37名）在ba 12-13岁时停止gnrh类似物治疗，ba 12岁时停止的女孩线性生长在2.3-20.1cm，在13岁停止的女孩为2.6-12.5cm。此外，gnrh治疗后所剩余生长的百分数有很大的不同，ba 12岁和13岁的范围分别为2.3–15.7%和1.8–12%。这些数据支持了bp预测表不能可靠预测gdpp病人身高的证据。
可能影响治疗后线性生长因素的单变量分析见表3。治疗后的生长仅与th显著正相关(r = 0.267，p = 0.04)，与开始gnrh类似物治疗时的ba显著负相关(r = –0.425，p = 0.002)，与gnrh类似物治疗结束时的ca、ba显著负相关(与ca r = –0.539，p < 0.001；与ba r = –0.388, p = 0.004)。但是逐步回归分析说明，停止gnrh类似物治疗后的线性生长主要受到治疗结束时的ca和ba的负面影响，解释了方差的39%（r2 =0.39，表4）。
影响ah的因素（表5，表6）
单变量分析显示，ah与开始治疗时的ca(r =–0.298, p = 0.023)、青春期发身开始和治疗开始之间的间隔(r =–0.419，p = 0.002)、开始治疗时的雌性激素水平(r =–0.299，p = 0.03)、治疗结束时的ca(r =–0.320，p = 0.016)显著负相关。与此相反，ah与治疗开始和结束时的身高sds(分别为r = 0.616, p < 0.001和r = 0.617, p < 0.001)、治疗持续时间(r = 0.305，p = 0.02)、th(r = 0.537，p < 0.001)、治疗后的身高生长(r = 0.338，p = 0.01)显著正相关。治疗结束时的ba-ca与ah有正的弱相关(r = 0.327，p = 0.03)，但却与治疗结束的身高sds显著相关(r = 0.6，p < 0.00001)。多元回归分析鉴别出了4项主要的影响变量，解释了ah方差的74%，它们是：开始青春期发身年龄与开始治疗年龄之间的间隔（负）、th（正）、治疗开始和结束时的身高sds（正）（表6）。
达到th范围女孩（组a）与未达到（组b）女孩之间的比较
我们比较了这两组有类似th的女孩gnrh类似物治疗前、中、后的人体侧学与激素数据（表7）。在43名女孩有th，其中35名（81.4%）达到了th范围（组a），有15名（44.1%）超过了th。有8名女孩（19%）未达到th范围（组b，表7）。两组女孩在gnrh治疗中平均生长速度相似(组a为5.4±2.5cm/yr；组b为4.6±1.5cm/yr；p > 0.05)，但组a的ah显著高于组b(组a为157.4 ±6cm； 组b为147±3.4cm，p < 0.001)。以前多元回归分析曾经证明有4种因素影响ah，其中的3种在两组间有显著性差异：组a开始青春期发身年龄与开始治疗年龄之间的间隔较短、开始和结束gnrh治疗时的身高sds较高(p < 0.05)（表7）。两组开始治疗时的ba提前(ba – ca)显著大于治疗结束(p < 0.001)。此外，b组开始gnrh类似物治疗时的基础雌二醇水平显著较高(p = 0.04)。
在gnrh治疗停止后，组b表现出较组a低的平均线性生长速度(组b 6.3±1.5cm，组a 8.6±4.6cm)，但二者之间无统计学显著性差异(p = 0.29)。
由于男孩数量较少，不能进行统计学分析。9名男孩中的8名达到th，其中3名超过了个体th。未能达到th范围的病人在开始gnrh类似物治疗前曾经在8.5岁ca和13岁ba进行过不适宜的雄性激素治疗。
讨论
自1980s以来，gnrh类似物已成为治疗gdpp的首选药物，目前已有许多关于gdpp病人最终生长学结果的研究。在本研究中，我们在45名使用长效gnrh类似物治疗的gdpp巴西女孩，分析了影响ah的可能因素。为解决这个问题，我们进行了单变量分析，鉴别出了于ah有负相关的因素：治疗开始和结束的ca、青春期发身开始和治疗开始年龄之间的间隔、治疗前基础雌二醇水平。反之，治疗持续时间、治疗结束时的ba提前(ba–ca)、治疗后的身高生长以及th与ah正相关。而且，多变量分析显示，青春期发身开始和治疗开始ca之间的间隔、治疗开始和结束时的身高sds、th解释了ah方差的74%。
为了鉴别决定ah正常的因素，我们将达到ah的45名女孩分为两组：达到th范围的组a，未达到的组b。因为两组的th相似，所以消除了贡献于不能达到正常ah的遗传影响。两组之间的比较证明，组a的青春期发身开始与治疗开始ca之间的间隔较短、雌二醇水平显著较低、治疗开始和结束时身高sds显著较高。在这些可能损害ah的因素中，内科内分泌医生能够最优化的因素只有gnrh类似物治疗开始。父母对于性早熟的知识及其促使gdpp的医学诊断是及早以长效gnrh类似物治疗所必须，但是应当适当选择病人（进行性gdpp），以避免不必要的治疗。关于gnrh类似物治疗持续时间，以前的研究证明超过11岁的长期gnrh类似物治疗危及到了ah，与carel et al.的研究一致，我们发现治疗结束时的ca与ah负相关。
ba提前通常是决定是否治疗gdpp，以获取正常身高的参数之一。在我们的多变量分析中，治疗前的ba和ba提前（ba-ca）不是ah正常的决定因素。而且，达到正常ah的女孩（组a）治疗前的年龄身高sds高于有类似ba提前的组b，提示在决定ah正常方面ba本身不具显著作用。
最近，lazar et al.证明，在6岁后诊断的gdpp女孩减少了治疗后的身高增加，并危及ah，可能是由于治疗前生长板的内在变化。相比之下，我们发现开始治疗时ca与治疗后线性生长无显著相关。虽然开始治疗时ca与ah显著负相关，但大部分达到正常ah女孩（35名中的27名）在6岁后开始gnrh类似物治疗，说明gnrh类似物治疗能够有效地保留6岁后女孩的遗传身高潜力。同样，在carel et al. 研究中，6-8岁开始发身的42名病人的ah比ph显著增加。与此相反，有几项研究证明gnrh类似物治疗对晚开始性早熟女孩的ah无效果。
在我们的研究中，gdpp女孩治疗开始时(42%)、治疗结束时(47%)和在ah时(40%)的超重发生率相似。这些结果证实了以前关于gnhr类似物治疗不引起显著的bmi增长，以及治疗前gdpp女孩有超重或肥胖高发生率的现象。
长效gnrh类似物治疗gdpp的最佳剂量仍然存在争论。在本研究中，以较低剂量长效gnrh类似物治疗的长期后果表明，大部分病人表现出适当的临床与激素控制，并获得正常的ah，这就说明了较低剂量的长效gnrh类似物治疗gdpp的有效性。因此，我们建议以较低剂量的长效gnrh类似物开始治疗，如果青春期发身进展或激素控制不适当再增加剂量。
gdpp病人处理的一个重要方面是预测ah的可能性，虽然bp方法应用最为广泛，但它高估了gdpp病人的ah。在我们的研究中，gdpp女孩的平均ah显著高于以bp发育一般和发育提前表预测的身高，说明了gnrh类似物治疗的有益作用。此外，治疗结束时以发育一般表预测的ph比发育提前表更可靠，与以前kauli et al.所证实的相同。
在58名女和8名男gdpp病人，carel et al.证明与ah独自相关的3项变量：治疗前的ba提前（负）、治疗结束时的身高sds（正）和停止治疗后的身高增长（正）。在我们的研究中，ah与治疗后线性生长无相关。但治疗后生长的异质性是显著的，进一步证实了以前的研究结果。在本研究中，治疗结束时的ca和ba解释了治疗后身高生长方差的39%。
在男孩，曾经证明gnrh类似物治疗身高增长大于未治疗的历史对照组，提示长效gnrh类似物治疗的有效性和安全性。另外，其它研究证明了仅用gnrh类似物治疗的进行性gdpp男孩生长预后的改善和身高遗传潜力的恢复。在我们的研究中分析了少数男孩，9名中的8名男孩（98%）达到了th范围，而且在治疗结束时以bp发育一般表预测的成年身高比发育提前表更准确。
我们的结论为，在以长效gnrh类似物治疗的gdpp女孩，影响达到正常ah的主要因素为青春期发身征兆开始与治疗开始之间的较短间隔、治疗开始和结束时的身高sds，以及th。在这些因素中，我们能够最佳化的唯一因素是治疗的开始，因此我们建议对适当选择的gdpp病人要迅速地予以gnrh类似物治疗，以获得正常的ah。
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