目的
为医学遗传学和其它医生评价病理性矮身高提供指南
背景信息
矮身高是转诊进行儿科分专业评估的普遍原因。矮身高遗传学评价的目的是提供准确的诊断，为病人及其家庭提供自然史、预后、目前的治疗、遗传基础和再现风险的信息。
可能的诊断包括家族矮身高，体质性生长延迟，隐性肺、肾和胃肠道疾病，内分泌疾病和遗传性疾病。这些分类并不是相互排斥的，许多矮身高病因的分子学基础已经并将继续阐明。根据不同地理区域具备的各专科人员和有无相关身体和发育问题的基础上，医学遗传学医生可能是最先评价个体矮身高原发症状的专科医生之一，或是在其它医生作出诊断后而请医学遗传学医生提供遗传学检验咨询。如果医学遗传学医生是评价矮身高个体的主要会诊医生，除熟悉引起畸形和遗传病因外，还必须熟悉与矮身高有关的普通非疾病情况。有一项研究报告了转诊进行遗传学评价的353名有原发性矮身高（定义为身高＜3rd百分位数)症状的病人，几乎50%的病人为体质性生长延迟或家族性矮身高。最普遍的病理诊断为染色体异常（19%）、原发性特纳综合症及其变异体。3%的病人诊断为可鉴别的各种综合症，鉴别出了几乎2%的以往未发现的内分泌病因。
评价儿童矮身高的大部分的资料和指南来自于儿科内分泌学文献，特别是在有关生长激素缺乏的评价以及生长激素治疗适应症方面。虽然已有许多关于生长基因和与矮身高相关基因缺失的出版物，但直接涉及医学遗传学医生治疗矮身高的和适当的遗传学检验方法的却很少。特别针对矮身高遗传学病因的最近出版物是在20多年前发表。最近，kant et al.提出了一种分子学诊断矮身高的程序，但没有包括轻微异常的综合症。目前尚无基于证据的文献来支持医学遗传学医生对矮身高的诊断评价。
该指南假设为已经排除了矮身高的非病理性的家族性矮身高、体质性生长延迟、甲状腺机能减退和隐秘疾病病因。目的是应用于虽然已经鉴别出轻微畸形和某些主要异常，但仍需对矮身高主要病因进行遗传学评价的病人。该指南并未包括所有的以矮身高为特征的遗传疾病，而是选择性地包括了部分与其它身体特征或骨骼变化相关的先天性代谢性疾病，也包括了非病理性矮身高病因的简要综述，提出了诊断程序，同时报告了现有的与矮身高和子宫内生长受限（intrauterine growth restriction，iugr)特定相关基因分子学检验方法和效用。
生长分析与相关的历史资料
对矮身高儿童首先要做出的估价为是否可能存在病理性诊断。在评价矮身高儿童时必须要考虑的几种因素包括：生长的遗传潜力、生长速度和生长方式。使用最普遍的矮身高定义为年龄身高小于同性别平均数下2个标准差，可以在标准生长曲线上身长或身高小于3rd百分位数来证明。美国所使用的标准生长曲线依据于北美人群，不能够应用于所有尚无特定生长曲线的种族人群。
除了绝对身高以外，应用最普遍的指标是生长速度。生长速度最好由以前的生长数据或是间隔4-6个月重复测量而计算。在3岁与儿童期后期或青春期初期之间横跨几个百分位数线提示了病理性诊断。但健康的巨大儿通常在3岁以前横跨百分位数曲线，确定了最符合他们遗传潜力的新生长曲线。遗传潜力或靶身高的计算为，男孩(父身高 母身高 13)/2（cm） ，女孩(父身高 母身高-13)/2（cm），大部分儿童所达到的成年身高在靶身高的10cm之内。.在18岁时靶身高的百分位数可有助于确定在目前身高和年龄上的儿童是否能够达到其遗传潜力。
在儿童生长方式的全面分析中，其它生长参数，包括体重和头围的分析也是重要的。在许多矮身高疾病中，体重首先受累，然后是身高速度，最后是脑（由头围说明）的生长。由于营养不良、慢性或隐秘疾病，或其它疾病非常可能出现低的身高别体重。患内分泌疾病的儿童通常有矮身高，而身高别体重正常，甚至相对肥胖。作为骨成熟度指标的骨龄，虽然其延迟（与生活年龄相比＜2 ds）为非特异的并与许多不同矮身高病因有关，但也是有用的指标。最后，身体比例的分析，例如臂展/身高比例和上下肢节比列也有助于确定不成比例的矮身高。
另一个评价的主要方面是矮身高开始的时间。小于孕龄儿（small for gestational age，sga)的婴儿对医学遗传学医生提出了特殊的挑战，在这种情况下，关于家族的出生测量指标和生长模式、母亲身高、产次、多胞胎、可能的致畸暴露、生长不足的开始、胎盘功能、羊水量和有无结构上的异常是评估的关键。在妊娠后期的胎儿生长受限是胎盘功能不全的提示。对于确定贡献于胎儿生长受限的可能性，母亲的健康和外科手术史也是重要的（例如，母亲的血管病、胃旁路手术史或其它手术可能导致母亲的营养不良）。胎盘的病理检查可能得到致胎儿生长不足的重要提示。
iugr或sga的经典定义为，胎儿或婴儿孕龄身长和体重在10th百分位数以下。根据定义，将有10%的正常婴儿分类为sga。普遍使用的另一种定义与出生后开始的矮身高定义相似：在同性别、孕龄平均数下2 sds。使用后者的定义可能使真正病理性生长不足婴儿的比例较高。胎儿是否出现赶上生长依赖于iugr的病因、持续时间和严重性，其它健康婴儿的这种赶上生长通常在2岁前完成。
在评价矮身高婴儿或儿童时，了解其家族生长模式也很重要。在3岁前身长/身高减速，而在儿童期身高生长速度正常或接近正常（4-7cm），骨龄和青春期发育延迟，最终身高在正常范围之内则提示体质性生长延迟。体质性生长延迟可能是家族性的，仔细询问儿童父母，了解其孩子儿童期的生长形式和青春期的开始可有助于评价。家族性矮身高的特征为：取决于婴儿出生大小的线性生长早期减速、儿童期正常或接近正常的生长速度、正常的骨龄和青春期发育、成年身高较矮但与靶身高相符。
病理性矮身高
图1说明了病理性矮身高的诊断方法。首先要区分单纯矮身高还是与其它身体和/发育异常有关的矮身高，如果儿童为后者，那么医生必须再区分成比例还是不成比例的矮身高。为了确定是否存在不成比例的体质必须仔细地进行身体检查和测量。
单纯矮身高的鉴别诊断包括非病理性的和病理性的家族矮身高、体质性生长延迟（如前述）、原发性内分泌疾病（表1）、x染色体异常女孩的矮身高（即特纳综合症或其变异体）、还是继发于shox基因突变的矮身高。虽然大部分shox基因突变引起特有的骨骼变化（马德隆畸形和中段肢体短），但在家族性和特发性矮身高案例也检测出了突变。软骨骨生成障碍的骨骼变化可能要在儿童期后期或青春期初期才出现，而且在男性并不多见。根据选择标准和检测方法的不同，对特发性矮身高儿童所报告的shox基因突变发生率在1.1%至12.5%。为此，在某些家族性矮身高病例应当考虑骨骼检查，发现是否存在用于诊断的细微变化。如果存在提示软骨骨生成障碍的临床或放射学表现，应当考虑shox基因检测。对于显著矮身高（＜－3 sds）病例，如果无其它诊断表现，也要进行骨骼检查。
要综合临床的、发育的和家族史以及详细的身体检查，来发现重要的和轻微的畸形、发育程度的延迟（如果存在）和其它能够提示染色体异常或可知综合症的特征。
如果身体检查发现不成比例的矮身高，建议进行骨骼检查（表2）以寻找骨发育不良的证据，可经分子学遗传检查证实某些疾病（表3）。在生命的第1年所进行的骨骼检查中，某些很轻微骨发育不良表现不能作为诊断的症状，必须要定期进行临床和放射学的重复评价。对于其它疾病，例如点状软骨发育不全，如放射学检查过晚可能检测不到典型特征。
如果身体检查显示成比例的矮身高，那么详细的检查可能发现与已知遗传综合症一致的症状，可用分子学医学检查证实某些疾病（表4）。如果身体检查未提示已知综合症，应当进行染色体分析，这种分析具有确定可能的镶嵌性的额外优点。如果这种分析为阴性，应考虑基因组阵列分析以评价基因组拷贝数量的变化。
对于子宫内开始的矮身高儿童，检查方法与较大年龄矮身高的儿童相似。应当比较婴儿的出生体重、身长和头围、身体比例，重大和轻微异常的病历记录。根据评价sga婴儿时的年龄，出生后生长方式的评估也能够得到基础病因的提示。在表5中列出了已知的与iugr遗传基础有关的综合症。表6说明了评价婴儿出生前开始生长不足所应用的检测方法。
如果在初步的临床评价和适当的实验室或放射学分析后，未发现可用于诊断的特征，应当定期重复评估，重复评估的时间依赖于儿童的年龄，是否存在其它明显的发育或身体特征，家庭意见或焦虑以及家族史的变化。随表型的进展和得到额外家族史信息，特定诊断可能变得更加明显或改变为不同的诊断。此外，将来的诊断和证实临床诊断中可不断应用新的诊断试验和方法。
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