前言
特纳综合症发生率为1/2000-2500名安全出生女婴，特纳综合症与矮身高、性腺发育不全所致的性幼稚病和不育、异常形态特征谱和畸形有关。如果不干涉，这些病人达到平均143cm的成年身高，约比对照女性低20cm。因由尸体来源的gh（生长激素）严重受限，以标准gh（生长激素）替代剂量的少数病人未使身高生长速度出现有临床意义的增长。重组dna技术增加了gh（生长激素）的供给，能够在较大病人样本以较高的剂量进行研究。早期的gh（生长激素）治疗研究依据于身高速度的短期增长和预测的成年身高。
最近，一些研究组报告了gh（生长激素）治疗后所达到的成年身高。在某些研究中，与预测的或开始治疗时所投射（projected）预测的、和/或与特纳综合症历史对照组所达到的身高相比，gh（生长激素）治疗对成年身高无效果，而在另一些研究中却出现显著效果，但在大部分研究中具有中等效果。引起有效性有很大差异的因素包括，预测成年身高的方法学难度、使用历史对照组是否适当的疑问、选择病人的偏差以及治疗方案的差异（开始gh（生长激素）治疗的年龄、剂量方案、辅助治疗药物）。特别是，有人认为将雌性激素替代治疗推迟到乳房初发育之后是gh（生长激素）对成年身高影响最大化的一种方法。
只有少数治疗方案在最初的12-18个月设置了未治疗对照组，但并未计划或放弃了使对照组保持至成年身高。因此，尚无发表的gh（生长激素）治疗对特纳综合症成年身高影响的随机化对照实验研究。1989年，在加拿大开始了一项gh（生长激素）结合标准化性类固醇激素替代治疗的随机化对照实验，以检验gh（生长激素）治疗对特纳综合症女孩的最终身高和社会心理功能的效果。我们在完成核心研究方案的受试者以及在完成方案后至少跟踪1年的受试者，报告成年身高分析结果，关于对社会心理功能的影响将另文发表。
病人与方法
所有参加研究的加拿大治疗中心都取得了学会评审委员会的批准。在知情同意后，经外周血液核型确诊的7-13岁的154名青春期前特纳综合症女孩参加研究。有y染色体的表型女孩，如果以前行性腺切除术，则符合参加条件。参加研究的标准为，身高低于美国国家卫生统计中心生长图表10th百分位数、6个月期间年身高生长速度小于6.0cm；所有受试者自发的或刺激的gh（生长激素）水平≥8.0ug/l。排除有明显全身性慢性疾病表现的、以前应用gh（生长激素）、合成类固醇、雌性激素治疗的、头部脊锥放射治疗、甲状腺机能减退替代治疗不充分的病人。通过测量生物学父母的身高计算父母身高中值。
在进入研究时，以年龄身高将受试者分层，并随机分为重组人gh（生长激素）组（每周6次皮下注射，剂量0.30 mg/kg·wk，每周最大剂量15mg）或未治疗组（c）。原发性卵巢功能衰竭的女孩接受标准化性类固醇替代：乙炔雌二醇，13岁时2.5µg/d，14岁时5.0µg/d和15岁及以后每月1-24天20µg，同时15-24天的醋酸甲孕酮10mg。对受试者每3个月追踪测量一次，直至完成研究。每3个月监测常规血液学、生物化学和甲状腺功能（在第一年后对照组受试者每6个月一次），每年一次使用g-p法评价骨龄。每年身高生长速度低于2cm/yr并骨龄≥14岁为完成方案的标准。
在1996年，为了在美国和加拿大批准gh（生长激素）治疗特纳综合症矮身高而进行了中间分析。随后研究组数据检测委员会提出了建议，开始执行下列计划：1）在1997年，为支持目的-治疗分析，努力联系并测量完成方案或退出研究的病人身高(1997年追踪数据)；2）更新完成方案病人的分析并在1998年以摘要的方式提出；3）在1998年开始正式的补遗，以评价长期安全性和有效性（补遗追踪数据），要求在最后一次核心方案访问后至少随访1年。这两次追踪数据可以做真实身高与方案定义身高的比较，评估因完成方案与退出研究病人之间的差异所引起偏差的可能性。
本文是对完成核心方案以及完成核心方案并参加补遗追踪的所有病人的分析报告，包括了10名退出对照组而在追踪测试前接受gh（生长激素）治疗的病人。除非另有说明，数据以平均数±1sd报告。以anova或fisher精确检验估价基线和结束点特征数据的组间差异，例如年龄和治疗持续时间。根据发表的特纳综合症生长标准计算特定年龄和成年身高sds，以及在完成方案和追踪时相对于基线的身高sds变化。使用协方差(ancova)分析模型，以治疗、基线身高sds、基线身高与治疗的相互作用、基线年龄、基线年龄与治疗的相互作用为解释变量，估价组间身高变量的差异。当解释变量无显著性时剔除解释变量，设计因素一直保留。这个模型不是方案中确定的推理模型，但却有较强解释功能。推理模型和方案完成及目的-疗效人群的支持性分析，包括对退出方案的病人追踪数据的分析，可得出非常相似的有效性估价和统计学推论。
结果
图1概述了参加研究的病人。104名病人（gh（生长激素）组61名，c组43名）完成了研究方案，50名病人退出（gh组15名，c组35名）。在随机化的6个月之中退出的共同原因是病人自己的决定（gh组3名，c组16名）。
完成方案的与在准备治疗方案时退出的病人之间存在某些差异，对照组仍留在方案中的病人基线身高sds为-0.1，而退出的病人为-0.2。gh组仍留在方案中的病人基线身高sds为-0.2，而退出病人为0.3.
有效性分析
表1为基线特征和有效性结果。基线时gh组和对照组之间的差异无统计学显著性。在完成方案和补充追踪时，gh组和c组的骨龄和追踪持续时间都相似。
图2描述了完成方案病人个体在基线时、完成方案时和追踪时的身高。在完成方案时，gh组的61名病人中，有17名（27.9%）超过了特纳综合症成年女性的90th百分位数，而对照组中仅有1名(2.3%)；在追踪时，相应的病人数量分别为gh组40名中有14名(35.0%)，对照组19名中有2名（10.5%）；在追踪时，100%(40/40)的接受gh的病人身高sds增长，而对照组为47.4%（9/19）。
在完成方案时，gh组和对照组平均身高分别为147.5±6.1和141.0± 5.4 cm(p < 0.001)。在完成方案的病人中，59名（gh组40名，c组19名）病人有补充追踪身高数据，gh治疗组和对照组平均身高分别为149.0 ± 6.4和142.2 ± 6.6 cm(p < 0.001)。
在完成方案时和追踪时，根据ancova模型估价的有效性是一致的。ancova所估价的由于gh治疗成年身高的差异分别为：完成方案时 7.2 cm（95% ci 6.0–8.5cm）和完成追踪时 7.3 cm(95% ci 5.3–9.2 cm)，与对照组病人相比均为p < 0.001。如果以成年身高sds表示，身高的差异为 1.1 sds(95% ci，在完成方案时0.9–1.3，在完成追踪时0.7–1.4；与对照组相比均为 p < 0.001)。
图3为所有完成方案病人最近的身高、与基线相比的年龄身高sds变化。在表1中的ancova模型中，使用了所有完成方案病人的最近身高数据，早开始gh治疗每年所得到的身高sds增长益处为 0.22(p < 0.001, 95% ci 0.10–0.33 sds)，或 1.5cm/yr，也就是说，虽然病人之间的年龄影响有很大的不同，但较早年龄上开始gh治疗的女孩有更大的身高增长。
在完成方案和追踪时，无论基线身高sds如何，gh组都比对照组有更大的身高增长。使用也包括基线年龄的回归模型评估了基线身高sds对身高 sds变化的影响，但结果并不确定。
在核心方案进行中达到13岁的病人（gh组71名，c组52名）中，有13名（gh组9名，c组4名）在无激素替代情况下出现了第二性征，由基线至最近身高数据的身高sds变化为gh组 1.1和对照组 0.2，而未出现第二性征者分别为gh组 1.2 sds和对照组 0.1 sds。因样本较小而限制得出gh治疗对卵巢功能正常，无性类固醇替代治疗而进入青春期女孩影响的结论。
自然出现的一个问题是，完成方案和补充追踪的这些病人是否能代表整体研究人群。除了在完成方案病人搜集追踪数据外，在70%的退出方案病人也得到了停止随访后的追踪数据（图1， gh组15名中的13名，c组35名中的22名）。图4汇总了研究中所有随机化处理的154名病人最后的数据。含有补充追踪的、仅1997年追踪的病人数据，或核心方案病人数据都提示，除了追踪性质之外这些组中不存在固有的差异。在追踪中gh组有两名病人丢失了身高数据，但他们参加研究的时间不足7个月。退出研究的7名对照组病人在追踪中身高增长在 1 sds以上，除1例外这些病人在离开研究后都接受了gh治疗。
为了验证结果的稳健性，我们对退出研究的病人进行了数次支持性分析和目的-效果分析。例如，对无追踪数据病人的支持性分析，假设在最后一次测量观察后gh组病人(n=2)损失0.5 sds，而对照组病人（n=13）增加0.5 sds。即使在这样保守的假设情况下，gh组和对照组间身高增长差异平均数仍然大于0.7sds(p < 0.001)。特别是这种分析是出自更矮的对照组病人优先退出而丢失的考虑。这种分析以及其它类似分析证实，由两治疗组病人退出引起的差异不足以改变整体有效性的结论。
不利事件和安全性
在具有基线后数据的138名病人，gh组（n=74）和c组(n=64)受试者在治疗中出现不利事件的显著性差异如下：1）外科手术（gh组37名，c组17名，p = 0.005)；2）中耳炎(gh组35名, c组17名, p = 0.014)；3）耳功能紊乱（gh组15名, c组4名, p = 0.024)；4）关节紊乱(gh组10名,c组2名, p = 0.036)；5）呼吸系统疾病(gh组8名, c组1名, p = 0.037)；6）鼻窦炎(gh组14名, c组4名, p = 0.041)；7）甲状腺肿(gh组0名, c组4名, p = 0.044)。在对照组有1例因主动脉瘤破裂而死亡。gh治疗组中2名病人因不利事件而退出，1名因转氨酶水平升高，另1名因颅内高血压。在方案完成后两组间听觉灵敏度无差异。由基线至结束点之间的空腹血糖、血红蛋白a1c、血清t4或tsh无显著性组间差异。
讨论
本文特纳综合症病人在平均治疗5.7年后，在完成方案时以ancova估价的gh补充对成年身高的效果为 7.2 cm (95% ci 6.0–8.5 cm)，在完成追踪时为 7.3 cm (95% ci 5.3–9.2 cm)，与对照组相比均为p < 0.001。尽管这种估价在方向上和幅度上与大部分非随机化研究相似，但这是首次以设立平行对照组到成年身高的实验，证实了gh的有效性。尽管在我们的研究中，完成方案的所有gh组病人最后测量时的身高sds都高于治疗开始时，但与许多gh研究所发现的一样，对gh反应的大小有高度的个体可变性（图4）。甚至在非随机化的有充分阳性结果的研究中，发现少量病人对gh治疗完全无反应。本研究中都有阳性身高结果的原因尚不清楚，但可能与完成随机化对照实验研究的受试者有更高的顺从性有关。
青春期诱发方案使乳房初发育和初潮在平均出现年龄后约2 sd时出现。性类固醇替代方案对特纳综合症病人生活的两项重大挑战—社会心理适应性和骨健康都有正向影响。我们开始性类固醇激素替代的年龄早于其它某些已发表的研究，但经gh治疗也得到了类似幅度的身高增长。我们的结果以及最近的使用很低初始剂量的乙炔雌二醇观察研究，并未支持过于推迟青春期诱发治疗，特别是对那些在适当年龄上请求女性化的女孩。
接受gh治疗的病人比对照组有明显较多的耳功能紊乱、中耳炎和外科手术（主要在耳、鼻、咽喉手术）。这些观察结果的可能解释有，随gh治疗扁桃体大小增大和扁桃腺肿大增多，或是由于本研究的非盲设计而出现的偏差。因为许多成年特纳综合症妇女表现出听力损失，所以我们由1998年开始了正规的听力测定，但gh组和对照组之间的听敏度无差异。在gh缺乏成年人的剂量调整研究中也同样观察到了本研究中gh组关节紊乱增加的现象。
gh治疗开始年龄对成年身高的影响仍然存在争论，某些研究提出早治疗较好，而某些研究发现无影响。我们自己的研究表明，虽然7-8岁开始治疗的优势大小不同，但显著好于12-13岁开始治疗（图3）。我们的研究设计未能区分开始治疗的年龄、gh治疗持续时间或开始性类固醇激素替代前gh治疗持续时间的影响，7岁前治疗可使成年身高有更大增长仍然有待证实。在一项研究中，gh治疗使年龄很小的特纳综合症儿童骨成熟加速。此外，年龄较小的特纳综合症儿童还未觉察到她们的身高问题，可能不易接受每天的gh注射。基线身高sds对gh治疗引起的身高sds变化的影响的分析尚无定论。
统计学模型分析表明，在完成方案时和追踪时所估价的gh治疗引起的身高增加相似，但在完成方案后身高继续增长，因此特定年龄的身高sds与完成生长时的成年身高sds是不同的。通过在生长停止或极低速度时测量的追踪数据解决了这个问题，在追踪中我们看到特定年龄和成年身高sds是相同的，而且我们的对照组达到的身高sds(–0.1±1.0,特纳综合症成年身高)和平均数与lyon et al.建立的标准非常类似，对照组病人达到了她们的投射身高sds（( = 0.0 ± 0.5)。这是我们认为参加补充追踪的病人代表了研究人群总体的一个原因。这些观察表明，为了最准确评价矮身高治疗对成年身高的影响，即使治疗已经终止，也应当追踪病人至生长停止。
总之，我们根据对成年身高的随机化对照研究，首次报告了gh对特纳综合症病人成年身高有正向影响的结论性证据。gh治疗的益处需要与治疗成本和需要多年的每天皮下注射相平衡。在我们研究中以及其它研究所报告身高增加幅度的差异可能反映了研究设计、病人的选择、gh治疗持续时间、gh剂量、同时合成类固醇处理、或雌性激素替代时间和剂量的不同。gh对这些病人的社会心理的适应性和成年健康后果尚需进一步研究。最后，gh治疗与接近生理年龄时的第二性征诱发增加了特纳综合症女孩的平均成年身高，病人及其父母应当与医生一起确立现实的gh治疗预期。本分析结果为学龄特纳综合症女孩选择gh提供了有力的证据，并对干涉的预期提供了准确的估价。
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