在青春期中的生长延迟儿童的处理是儿科内分泌学临床中的一个难题。不管延迟病因如何，增加青春期身高生长潜力的企图常常因青春期类固醇引起的骨骺快速融合限制了线性生长的时间而难以实现。本文将总结增加ghd或特发性矮小症的青春期儿童身高生长潜力的几种策略。
高剂量的生长激素
在人类青春期中，gh的生成速率约增加2倍，生成高峰与身高速度高峰一致。gh分泌的增长至少部分通过性类固醇激素来调节，在以睾酮或雌二醇治疗的青春期前的儿童gh生成速率都增加，主要表现为幅度的调节，相对独立于脉冲频率的变化。本作者和同事在以前至少治疗6个月的ghd青少年进行了一项随机研究，比较推荐的标准gh剂量(0.3 mg/kg/wk)与高剂量治疗(0.7 mg/kg/wk)的有效性和安全性。97名ghd儿童（83男，14名女）参加，其中48名完成了研究。我们观察到，平均3年的高剂量gh治疗组的近成年身高比标准剂量组显著增高了4.6cm，对于治疗4年的ghd青少年，增高了5.7cm。未出现不适当的骨龄提前、青春期速度的改变或更多的不利事件。标准剂量组的平均近成年身高sd为－0.7±0.9，高剂量组为0.0±1.2（图1）。标准剂量组和高剂量组的基线血浆igf-i浓度的中位数分别为427mg/l(范围204至649)和435mg/l(范围104至837)，在36个月时分别为651mg/l(范围139至1079)和910mg/l(范围251至1843)（p 值无显著性），糖代谢指标无差异。两组间的骨龄变化也无差异。
根据这些数据，作者得出结论，在有限的时间内以高剂量gh处理可安全有效地增加处于青春期中的ghd青少年的成年身高。虽然这些数据导致了美国食品和药物管理局（fda）批准在青春期使用高剂量的gh，但这并不意味着需要儿童达到青春期时就增加gh剂量（即，如果儿童生长良好，可能就不需要增加gh剂量）。但是，在青春期开始时生长很延迟的病例，高剂量的gh可能特别有用。该治疗策略需要仔细监控igf-i和葡萄糖浓度，并要连续监视不利事件。
gnrh 类似物
因为骨骺融合的主要原因是青春期类固醇的出现，所以实验使用gnrh类似物来尝试减慢生长板的融合速度。大量资料证明，抑制性类固醇激素的生成，延迟了骨骺的融合，最终可使性早熟青少年高于使用其它方法的病人。在性早熟病人使用gnrh类似物相当于实施了生化阉割，通过延迟骨融合时间而使病人生长的更高。这种治疗策略不仅已在性早熟病人，而且也在生理性青春期的ghd，甚至在非ghd的青春期矮小症儿童进行了实验。在以gh和gnrh类似物治疗2-4年，病人的预测成年身高(通过骨龄预测)的改善范围在7.9-14cm。当在仅应用于正常变异体矮小症和青春期正常开始的儿童时，这种治疗的效果降低。最近的关于gnrh类似物使用共识会议建议，在这些病人不能常规使用gnrh类似物。
但是，与该治疗方法有关的一些后果，例如骨量增长/骨密度、抑制矮小症儿童适时青春期过程的心理影响尚未得到适当的研究。在健康青年男子即使10周的gnrh类似物的治疗就可明显改变身体组成和中间物的代谢，脂肪组织增加，蛋白合成速率、能消耗和肌肉力量都下降。我们使用钙的稳定示踪剂的研究表明，gnrh类似物治疗的男子尿钙丢失和骨钙的重吸收率显著增加，说明了性类固醇激素在骨矿化中
芳香化酶抑制剂
大量的实验和人类资料证明，雌性激素是男女骨骺融合的主要调节因素。该结论依据于雌性激素受体基因或芳香化酶基因点突变男性病人的详细研究，因缺乏雌性激素的作用这些病人有显著的高身高。当对雌性激素处理小鼠给以雌性激素受体阻断剂时，阻断了雌性激素引起的骨成熟加速，进一步支持了雌性激素对骨成熟的作用。动物研究提示，雌性激素受体β（erβ）是中轴骨和四肢骨生长的主要生理学抑制因素。目前，现有的芳香化酶抑制剂为更详细地研究其在生长紊乱中的应用提供了可能性。
药理学
芳香化酶抑制剂是阻断芳香化酶的一类化合物，芳香化酶是cyp19基因的微粒体p450酶产物，催化雌性激素生成的（即睾酮向雌二醇和雄烯二酮向雌酮的转换）限速步骤。其酶活性存在于大部分组织中，包括有卵巢、乳房、脑、肌肉、肝脏和脂肪组织等。在最近的几十年中，研制出了数种酶抑制能力较弱的芳香酶抑制剂，因此有不同的临床反应。这些化合物（睾内脂，法倔唑）也有某些重大副作用。第三代芳香化酶抑制剂已经研制出来，对芳香化酶有更强的阻断作用，也更加安全。在美国市场上，用于治疗绝经后妇女乳房癌的这类药物有三种，包括阿那曲唑（anastrozole）、来曲唑（letrozole）和依西美坦（exemestane）（图2）。我们曾经研究了依西美坦的药物动力学性质，最近又在青年男性研究了阿那曲唑，发现与绝经后妇女类似。经每天一次口服后，这些芳香化酶抑制剂被吸收，半衰期约45小时（30-60小时），经肝脏或肾脏清除。阿那曲唑（每片1mg）和来曲唑（每片2.5mg）是酶的可逆性抑制剂，为非类固醇制剂；而阿诺玛森（aromasin）是雄烯二酮的类固醇类似物，为芳香化酶的不可逆抑制剂。阿那曲唑和来曲唑的吸收不受食物的显著影响，因而可在任何时间服用。但是，摄取食物可增强依西美坦的吸收，特别是脂肪食物，因此最好使病人随进餐服药。
生理学研究
为更好地描述雌性激素抑制对男性的代谢影响，我们在18-25岁的健康男性青年，以1mg的阿那曲唑处理10周，尽管由重组细胞生物测定法测量的循环雌二醇浓度下降50%，但未发现雌性激素抑制对众多代谢指标有负面作用，包括血脂浓度、肝功能、全血细胞计数(cbcs)、骨形成标志物、身体组成，以及全身蛋白合成和钙转换指标。这与男性以gnrh类似物治疗的有害作用形成强烈的对比，提示至少在有限的干涉时间内，芳香化酶抑制剂并无gnrh类似物那样的分解作用（图3）。
在生长紊乱男孩的研究
对一组有体质性生长延迟病史的芬兰男孩，以5个月的肌肉注射睾酮和12个月的片剂来曲唑(2.5 mg)或安慰剂治疗，在停止片剂6个月后，检验骨龄预测成年身高。结果治疗组病人的成年身高显著增长，比安慰剂组高 5.9cm（p =0.04）。追踪这些男孩至成年身高，发现停止治疗后，继续保持了所预测的身高增长。由于芳香化酶阻断作用，引起促性腺激素升高，循环睾酮浓度显著增长，某些病人达到了超生理水平。
同一研究组将研究扩展到了一组特发性矮小症男孩，应用单一来曲唑治疗2年。在募集的31名病人中，有27名男孩在进入研究时处于青春期前状态，经应用来曲唑(2.5 mg)和安慰剂治疗，发现骨龄加速显著下降，预测的成年身高增长，来曲唑组的骨龄身高sds高于安慰剂组。来曲唑组的睾酮浓度显著增高，但青春期开始时间并未提前。药物耐受良好，但来曲唑组的igf-i水平较低。igf-i水平是追踪的重要指标，尤其是对于使用这种类型药物单一治疗的病人。所报告的两组受试者的骨矿物质密度自然增长相似。
最近，我们在美国报告了双盲、随机化、安慰剂对照研究，来研究选择性的强力芳香化酶抑制剂（阿那曲唑）是否能延迟骨龄成熟速度，以及是否能够增加以gh治疗的ghd青春期男孩的成年身高潜力。在两组以gh治疗的青春期ghd男孩中，应用阿那曲唑组骨龄加速的速度较安慰剂组显著延迟，由阻断雌性激素所引起的骨骺融合减慢，导致了以骨龄预测的成年身高显著净增长（较基线身高）。在治疗后的第2、3年净增长分别为14.5（1.2）cm和16.7（1.4）cm，而安慰剂组均为11cm，图4为阿那曲唑组和安慰剂组以骨龄调整的身高sds净增长。作者特意分析了生长速度高峰后自然减速的年龄范围，在这些研究过程中，36个月时安慰剂组生长速度的下降也大于阿那曲唑组。以双能x线吸收法测定的骨密度相似。总之，迄今的这些数据提示芳香化酶抑制剂能有效地减慢骨龄进展、增加成年身高。但尚需追踪这一组受试者至成年身高。
剂量和安全性
在以往的监测研究中，使用的阿那曲唑剂量为 1mg/d，来曲唑 2.5mg/d。我们在男性研究依西美坦药物动力学中使用的剂量为 25mg/d。长期使用阿那曲唑（3年）取得了很好的经验，在矮小症男孩结合gh应用，在gip病人单一应用是相当安全的，血脂、肝、血细胞计数（cbc）和骨标志物正常。迄今在儿科使用阿那曲唑或来曲唑的研究中，证明了骨矿物质自然增长与对照组相同。依我们的观点，应当定期追踪肝功能、睾酮和igf-i浓度。要强调的一点是，观察到到身高预后的阳性效果至少需要每日服药2-3年的时间。在基线时和治疗开始后至少2年应当评价骨矿物质密度。
在仅应用来曲唑治疗的特发性矮小症青春期男孩中，来曲唑治疗似乎通过增加睾酮、雌二醇比例而刺激皮质骨的生长。最近，芬兰的dunkel报告，以来曲唑治疗的特发性矮小症男孩椎骨的相对骨髓腔最小，但未设置安慰剂治疗的对照组。虽然骨矿物质密度正常，但这是在脊椎侧面mri探查中的无症状所见。这是否是雌性激素阻断本身、还是来曲唑药物的副作用，或是否在与gh共同治疗的病人也存在，还是仍然处于青春期前的病人在给以来曲唑时可能出现的特异情况有待进一步研究。
非促性腺激素依赖性性早熟
雌性激素阻断剂已经应用于两种形式的非促性腺激素依赖性性早熟（gonadotropin- independent precocious puberty, gip)，这两种形式的性早熟为女孩的mccune albright综合症（mccune albright syndrome，mas)和男孩的睾丸中毒（testotoxicosis）。两种疾病都是复杂的很难治疗的疾病，因其青春期发身与促性腺激素激活无关，所以对gnrh类似物无反应。mas由基因突变引起，这种突变引起腺苷酸环化酶的鸟嘌呤调节亚基的构成激活，因此在无促性腺激素的刺激下生成卵巢雌性激素。虽然在mas使用雌性激素阻断剂（它莫西芬，tamoxifen）的研究时间不足以估价对长期生长和骨龄变化的影响，但病人的阴道出血轻微减少。最近，一项在相同疾病人群的研究证明，使用阿那曲唑无减少阴道出血或促进生长的有益效果。
另一方面，在睾丸中毒或限家族男性性早熟引起的gip男孩观察到了有前景的研究结果。这些少年有黄体生成素（lh）受体基因突变引起的lh受体构成激活，以及很小年龄上非依赖lh的大量睾酮生成。在这些病人使用芳香化酶抑制剂减少了雌性激素，但显著增长了因基础疾病过程中就已经较高的睾酮水平。对于后者情况，有必要以雄激素受体阻断剂共处理，以减轻恶化的雄性激素作用。最近我们在14名2岁以上睾丸中毒男孩完成了一项12个月的多中心的非盲、无对照研究。病人每天接受非类固醇雄性激素受体阻断剂-比卡鲁胺（bicalutamide，12.5，25，50，100mg）和阿那曲唑（0.5和1mg），使用滴定法单独确定每名病人比鲁卡胺和阿那曲唑的日剂量，在12个月中每月监测病人。虽然不能过早论及长期效果，但病人对结合治疗耐受良好，在该组年龄很小的病人未发现安全性问题。作者曾在三名gip男孩使用阿那曲唑结合相对较弱的雄激素阻断剂安达通(aldactone)治疗并追踪10年以上，观察到了极好地抑制骨龄、增加最终身高的反应效果(nelly mauras, md,未发表资料, 2009)。
效力
现有的芳香化酶抑制剂-阿那曲唑、来曲唑和依西美坦都显著阻断了组织的芳香化酶，都用来治疗绝经后妇女的乳腺癌。对这些妇女的研究证明，来曲唑对全身的芳香化的抑制稍好于阿那曲唑（雌酮的抑制：81%对84%，p=.019；雌二醇的抑制84.9%对87.8%，p=ns）。在最近的乳房癌患者研究中，阿那曲唑的雌二醇浓度的平均残差为10.1%，来曲唑为5.9%，这些结果也在其它疾病的研究中得到了证实。两种化合物都影响生长速度，所增加的预测成年身高相似。在男孩，以来曲唑治疗组的促性腺激素和睾酮浓度增长比阿那曲唑组高许多。目前尚无在同一病人组直接比较治疗原发疾病临床效果的研究，也尚不清楚更大的雌性激素的抑制是否有益于青春期生长紊乱的治疗。这些问题还需进一步的研究。
雌二醇测定
在病人治疗中说明雌性激素的抑制程度存在普遍困难，重要原因是所使用的测定方法的可变性过大。血浆或血清雌二醇（e2）的免疫测定方法对于临床评价e2水平(40 - 600 pg/ml)有足够的灵敏性，但对绝经前的妇女要准确检测出绝经后者、以及在青春期前和青春期初期(< 10 pg/ml)的儿童，则缺乏必要的灵敏性和特异性。更重要的是，对于接受芳香化酶抑制剂病人，这些测定方法不能精确测量很低浓度的e2。我们以前使用了高灵敏度的基于酵母或海拉细胞的重组dna生物测定方法，来定量芳香化酶抑制剂的抑制作用，但这些方法有固有的偏差，不能广泛使用。在所有年龄组，气相色谱-质谱仪(gc-ms)/ms和lc-ms/ms测定的e2水平比ria方法低2-3倍。因此，只有灵敏的lc-ms/ms或gc-ms/ms测定方法才可以监控应用这种类型化合物的病人。
剂量和安全性
在以往的监测研究中，使用的阿那曲唑剂量为 1mg/d，来曲唑 2.5mg/d。我们在男性研究依西美坦药物动力学中使用的剂量为 25mg/d。长期使用阿那曲唑（3年）取得了很好的经验，在矮小症男孩结合gh应用，在gip病人单一应用是相当安全的，血脂、肝、血细胞计数（cbc）和骨标志物正常。迄今在儿科使用阿那曲唑或来曲唑的研究中，证明了骨矿物质自然增长与对照组相同。依我们的观点，应当定期追踪肝功能、睾酮和igf-i浓度。要强调的一点是，观察到到身高预后的阳性效果至少需要每日服药2-3年的时间。在基线时和治疗开始后至少2年应当评价骨矿物质密度。
在仅应用来曲唑治疗的特发性矮小症青春期男孩中，来曲唑治疗似乎通过增加睾酮、雌二醇比例而刺激皮质骨的生长。最近，芬兰的dunkel报告，以来曲唑治疗的特发性矮小症男孩椎骨的相对骨髓腔最小，但未设置安慰剂治疗的对照组。虽然骨矿物质密度正常，但这是在脊椎侧面mri探查中的无症状所见。这是否是雌性激素阻断本身、还是来曲唑药物的副作用，或是否在与gh共同治疗的病人也存在，还是仍然处于青春期前的病人在给以来曲唑时可能出现的特异情况有待进一步研究。
在试验动物和人也研究了雌性激素对精子生成和精子功能的作用，发现在定时的芳香化酶阻断与芳香化酶或雌性激素受体先天性缺乏之间存在显著的不同。在人类，雌性激素受体β突变（erko）的男性睾丸体积25ml，精子数为25百万/ml,但仅18%有生存能力。morishima等报告的芳香化酶基因突变男性（arko）则是完全男性化的，睾丸体积34ml，但未报告精子数。carani等报告的其它arko男性，睾丸体积才8ml，精子数不足1百万/ml,而且100%的不能游动。但他的兄弟有正常芳香化酶基因，也观察到了类似的结果。因此，不育与雌性激素缺乏无关。
成年雄性大鼠长期以阿那曲唑处理1年后，精子生成基本正常，以250mg/kg/d的依西美坦处理（相当于人类剂量的100倍）未影响成年雄性大鼠的交配行为和生育。
在人类的研究中，在精子减少症的男性定时应用芳香化酶阻断，证明了精子浓度和在精液中的活动指数增加。这是否能够作为改善男性生育能力的辅助治疗有待进一步的研究。我们也在一项为期1年的非盲预备试验中，研究了一组以gh和阿那曲唑治疗或仅以gh治疗的青春期后期青少年，在停止阿那曲唑几年后检查了他们的精子，并与对照组进行了比较。我们观察到，无论以前是否有阿那曲唑治疗，所有三组受试者的精子浓度和活动能力相似。
除了在mas外，还没有女性少年使用芳香化酶抑制剂的研究，这是因为增加卵巢囊肿形成的理论上的考虑。在这方面也需要加强研究。总之，需要纵断的追踪研究来更好地说明对生长延迟的青春期儿童使用芳香化酶抑制剂的长期安全性。但目前为止，大部分的资料仅限于芳香化酶抑制剂在生长紊乱男性的应用。
概要
治疗生长延迟的青春期儿童的方法仍然是重要的临床挑战。高剂量的gh、gnrh类似物抑制青春期并结合gh、使用芳香化酶抑制剂选择性地抑制芳香化酶（也结合使用gh）是已经得到研究的治疗选择。芳香化酶阻断剂有效阻断男性雌性激素的生成而睾酮浓度增长。新一代的芳香化酶抑制剂-阿那曲唑、来曲唑和依西美坦的应用正在严重生长延迟青少年受试者中进行研究。一段时期的审慎使用，这类药物能够作为ghd、特发性矮小症、睾丸中毒以及其它生长紊乱的青春期病人生长延迟的辅助治疗。因通过阻断雌性激素的作用而有效地减慢骨骺融合，所以应当在得出最大可能益处的儿童中继续进行研究（即生长延迟的处于青春期的儿童）。使用芳香化酶抑制剂促进女孩生长的研究应仅在临床试验的范围内进行。需要特别强调的是，这些芳香化酶抑制剂的扩展应用为产品核准标示外使用，对上述所报告的每种疾病尚无有效性的最后确认资料。对于骨健康的问题尚需进一步的研究。
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