前言
生长不足是慢性肾功能不全（chronic renal insufficiency, cri)儿童的普遍而重要的临床问题。受累儿童表现出许多潜在的严重医学和心理学并发症，以及高死亡率。生长不足有多种病因，表现在生长激素（gh）-胰岛素生长因子-1（igf-i）轴的异常，以及各种营养学和代谢性疾病，这些疾病都需要治疗处理以改善生长潜力。虽然重组人gh治疗促进cri儿童生长的安全性和有效性已得到证明，但对儿科肾脏病人gh处理的频率仍然较低，其中的障碍可能是缺乏清晰的cri病人gh治疗开始和监督指南。本文概述了目前对cri儿童生长不足的了解，提出评价与治疗该人群生长不足的程序。所应用的资料来自2003年12月举行的慢性肾病（ckd）儿童生长不足共识讨论会。
慢性肾功能不全和慢性肾脏疾病的定义
在历史上，慢性肾脏功能不全术语曾用来描述肾小球滤过率（glomerular filtration rate, gfr）每1.73m2体表面积 <75ml/min的病人。最近，美国全国肾脏基金会（national kidney foundation, nfk）肾脏疾病后果质量启动(kidney disease outcomes quality initiative, k/doqi)所提出的临床实践指南提出了慢性肾脏疾病术语和促进及早发现疾病、延迟疾病发展、预防相关并发症的分类图解。不管基本诊断如何，根据肾脏损害情况和功能受损程度而将ckd确定为五个阶段（表1）。肾脏损害与所存在的病理异常或肾脏疾病的标志有关，例如，蛋白尿，而功能损害由gfr的评价来确定，其数值在30ml/min/1.73m2至59ml/min/1.73m2之间至少3个月，确定为ckd第3期。在达到这个数值时，grf减少至少50%，临床并发症更普遍。在ckd第5期，出现肾衰竭，以gfr<15ml/min/1.73m2为特征，或需要肾替代治疗（透析或肾移植）。表1中确定ckd分期的gfr界值仅可应用于2岁和2岁以上的儿童，因为儿童年龄越小gfr正常值越低。
ckd儿童的生长不足：北美儿科肾脏移植协作研究的经验
北美儿科肾脏移植协作研究（north american pediatric renal transplant cooperative study, naprtcs)年报全面描述了经受透析或肾脏移植后cri儿科病人的生长。这些报告提供了生长不足是这一人群的重要临床问题，但并未适当治疗处理的证据。在2005年报中的5927名cri儿童中，有1/3以上的儿童在登记注册时表现出了显著的生长不足，标准化测量的身高在年龄的3rd百分位数之下（身高sds≤-1.88）。在进入naprtcs 的cri注册时，病人年龄越小身高严重损失者的比例越高，在所报告的0-1岁、2-5岁、6-12岁和12岁以上的病人中，分别有58%、43%、33%和23%的病人显著生长不足。虽然在肾功能和生长损害之间存在相关，但在所有肾功能水平上均可见显著矮身高者，特别是在那些gfr评价结果相对较好（50-75ml/min/1.73m2）的病人,有近20%的病人表现出显著矮身高。总的来说，在追踪2年的病人中标准化的身高（身高sds）变化很小，但一名年龄最小的儿童（<1岁）例外，这名儿童在最初的6个月出现了赶上生长，身高sds变化达0.5。
加入naprtcs的儿童在开始透析时仍然矮小，提示透析前cri各期的预防与治疗策略不当。在透析1个月后（相当于基线），3910名病人的身高sds平均数为-1.66。透析时儿童年龄越小生长不足越严重，0-1岁、2-5岁、6-12岁和12岁以上开始透析1个月后的平均身高sds分别为−2.54, −1.98, −1.69, 和 −1.30，与cri注册的各组病人儿童相似。在透析6个月和12个月后的评价证实，透析期间身高sds改善很小或没有变化。在肾脏移植时生长的损害同样明显，仍然是病人年龄越小身高的损失也越大。在1987年至2004年肾移植接受者(n=8141)中，平均基线身高sds为-1.85，0-1岁、2-5岁、6-12岁和12岁以上年龄组的平均值分别为−1.98, −2.34, −2.07, 和 −1.49。在移植后，年龄较小病人（0-5岁）的生长有一定的改善，而年龄较大的病人（12岁以上）移植后的平均身高sds未增长。
naprtcs中有一个鼓舞人心的结果，肾移植时儿童平均身高由1987年的-2.40 sds提高到了最近研究中的-1.4 sds。这种改善至少部分地反映了肾移植前应用gh治疗的增多。
ckd儿童生长不足的影响
furth等的两项重要的长期注册研究表明，需要透析的儿童的生长损害可能与死亡率风险的增长相关。第一项研究根据美国肾脏数据系统（united states renal data system, usrds)1990-1995年跟踪的1112名透析病人的儿科生长发育研究（pediatric growth and development study）数据，发现在研究的第一年中严重生长不足（身高速度sds<-3.0）或中等生长不足（身高速度sds<-2.0和>-3.0）者的死亡率高于正常生长的病人（身高速度sds>-2.0），分别为16.2%，11.5%和5.6%，这说明严重生长损害病人的死亡率几乎增长了3倍。生长不足也与住院治疗（主要是治疗感染）发生率的增长相关。这些研究者提出，虽然矮身高不可能为死亡率的直接病因，但却可能反应了其它的因素，例如营养状态不良。众所周知，营养状态不良与感染性并发症的增加和不利后果有关。此外，由于肝脏gh受体表达减少而gh不敏感性也可能作用于ckd病人的分解状态。
第二项研究调查了naprtcs中1992-2001年透析的2306名病人。根据透析开始时的身高来分析，矮身高的病人死亡率高于身高较高的配对组（分别为每年每千人死亡90.5和39.6例）。在年龄较小的病人，年龄与较高的死亡率独立相关，但是生长不足都是很小年龄（<1岁）和较大年龄病人死亡的风险因素。矮身高的病人每月透析的天数显著地多，虽然未报告住院治疗的原因。即使不清楚这两项研究中死亡率增加的原因，这些结果也提示，对于处于肾病末期（end-stage renal disease, esrd）的儿童，矮身高可能与更复杂的临床过程和不利后果有关。
虽然目前关于cri病人的资料有限，但生长激素缺乏（growth hormone deficiency ghd）病人的临床经验说明，生长不足对儿童的社会心理发育、心理发育和生活质量（quality of life, qol）有重要影响。矮身高的儿童常常被成年人当做比实际年龄小的儿童来看待，产生“幼稚”或较低的期望，因而儿童得不到与其年龄相适当的信心、责任心或尊重，可能受到过度的保护和过多的关注。结果，使他们变得过分的依赖，仍然不成熟，而成为“secondary gain”，即容许儿童摆布家庭成员的特殊感知状态。儿童也可能采用“吉祥物”或“小丑样”的行为来暂时取得同伴的认可。但是，这些行为可能变成功能障碍，进一步增强了儿童未成熟的感觉，损害自尊心和qol。此外，生长不足病人可能出现影响心理发育和qol的共存疾病，例如注意力不足性活动过度，学习无能和心境障碍。有时，心理障碍的大小可能与ghd的程度有关。stabler等的临床实验表明，对196名ghd或特发性矮身高儿童的3年gh治疗，不仅改善了身高，而且也显著和持久地减少了以儿童行为量表测定的行为问题。
最后，有ckd生长不良史的儿童常常成为很矮的成年人。hokken-koelega等回顾性评价了52名15岁前肾移植病人的生长，其结果表明，在第一次透析时的身高sds中位数低于年龄3rd百分位数，透析过程中身高sds中位数显著减小，肾移植后未得到改善。77%的男性和71%的女性的最终身高仍然低于3rd百分位数。最近，临床实验继续支持了这项观察，先前因ckd而身高损失的儿童，肾移植后的最终身高仍然是降低的。
某些研究认为，虽然某些人认为成年矮身高的心理负担并不那么大或不存在，但儿童期的矮身高可能与后来生活中的学习成绩不良和社会损害有关。
busschbach等的一项研究评价了5组矮身高成年人qol，包括儿童期开始肾衰竭的17名男性病人，肾衰竭组病人的qol接近以诺丁汉健康谱（nottingham health profile）测定的平均数。除了由一般人群选择的特发性矮身高病人外，所有组的病人都感到有配偶的机会都很低。在肾衰竭病人，仅有40%的有配偶，但其主要原因是肾移植排斥反应的长期风险，而不是矮身高。不过，60%的肾衰竭病人报告说，希望有较高的身高，33%的病人准备牺牲平均预期寿命4%期间的较高身高。所有与肾移植或透析有关症状的时间（分别为预期寿命的15%和47%）的权衡要比单独的身高大许多。
broyer等使用问卷来确定244名儿童期接受肾移植的成年人的长期社会后果，发现最终身高与婚姻状况(p<0.0001)和教育水平(p<0.001)显著相关，与就业率(p=0.02)为负相关。最近，rosenkranz等的调查发现，在需要透析的或肾移植的39名ckd年轻成年人中，36%的对其身高不满意，这种不满意与调查时病人主观感觉的生活质量显著相关(r=0.41, p=0.008)。
cri儿童生长不足的病因
cri儿童生长不足可能有多种病因。gh-igf-i轴是生长和代谢的重要调节因子，在cri病人已经鉴别出该轴的异常。垂体前叶正常生成和释放gh受到下丘脑gh释放激素（gh-releasing hormone, ghrh）和生长激素抑制素（somatostatin, srif），以及循环系gh和igf-i水平对下丘脑的负反馈的调节。gh的释放也受到gh释放肽-格瑞林（ghrelin）的刺激，格瑞林在胃部和下丘脑中表达，可能参与gh-igf-i轴的营养性调节。循环系中的gh主要刺激肝脏igf-i的生成与释放。循环系大部分的igf-i与igf结合蛋白（igfbp）-3和酸性不稳定亚单位（acid-labile subunit, als）结合为复合物，少量的igf-i与其它igfbp结合，不足1%的igf-i以自由的或有生物活性的形式存在。循环的自由igf-i调节许多gh的生物作用，包括刺激骨纵向生长和调节肾血流动力学。gh也直接作用于几种组织，包括骨。
在cri儿童证实，脉冲式释放增加和肾脏gh清除率下降的结果，gh循环水平升高。但是这些儿童表现出对内源性gh和igf-i反应的下降。这种抵抗对于cri儿童骨线性生长减小起重要作用，因此生长受到损害。尿毒症gh抵抗的重要机制为gh受体后janus激酶2信号转导子(jak2)和转录激活子(stat)通路的缺陷。这个通路必须完整，才能使gh刺激igf-i基因表达。靶器官中的gh受体密度下降也可能所用于尿毒症病人对gh不敏感。gh受体的密度可由循环ghbp水平所反映，ghbp为gh受体蛋白裂解的产物，血清ghbp水与肾脏功能紊乱的严重性负相关。
igf-i抵抗的存在反映了循环系igfbps-1,-2,-4,-6水平的增长，导致有生物活性的igf-i浓度的下降。此外，igfbp-3蛋白酶解的增加引起用来形成igf-i-als-igfbp-3复合物的igf-i下降。总之，这些事件直接或间接地损害了gh对cri儿童的生长作用
除gh-igf-i轴的异常外，也有研究报告了cri儿童促雄性激素轴的扰乱。虽然由于cri病人肾脏清除率下降可能增高了促性腺激素水平，但这些病人垂体分泌的有生物活性的黄体生成素（lh）较正常青少年明显减少，因而，cri儿童的血浆睾酮浓度下降，而且由于性激素结合蛋白的增加，自由睾酮水平也降低。这些生理学异常可能作用于受累儿童青春期生长发育不佳。
使cri儿童生长损害的几个其它因素还有肾脏疾病开始的年龄，肾脏疾病的病因和热量-蛋白性营养不良、代谢性酸中毒、肾病性骨营养不良（renal osteodystrophy, rod）。因为在2岁时儿童身高达到成年身高的1/3，所以婴儿期生长的的损害对成年身高的影响比晚得病者更大。然而，肾功能不全限制了全部儿童期的生长，并还与青春期生长突增的延迟和青春期身高增长量的减少相关。
肾脏发育不良倾向于有最严重的身高损失临床表现，而患局灶性节段性肾小球硬化症的儿童身高损失则不那么严重，这些事实反映了病因的影响。这可能是肾脏疾病开始年龄的表现，或者说，这种情况下所固有的肾小管异常程度和肾脏对生长的重要性丧失程度。
热量不足和异常的蛋白质代谢也可能对生长损害产生重要作用，特别是在小年龄儿童。在betts and magrath的经典研究中，他们证实了婴儿期出现cri的儿童能量摄入与生长速度显著相关，如果在摄入量在推荐量的80%以上，可能继续正常生长，但是如果能量摄入下降到40%以下生长将停止。在另一项使用婴儿期-儿童期-青春期模型的研究中，欧洲研究组报告了婴儿期受营养因素重大影响的ckd儿童有显著的生长不足（身高sds -3）。这些病人热量摄入减少可能是食欲减退、忧伤的情绪、味觉的变化、恶心与呕吐的结果。蛋白质摄入的最优化也是重要的，因为过多的摄入可能导致超滤过，加速发展到esrd（虽然证明这种说法的临床资料有限），而蛋白质摄入不足可能导致营养不良和生长不足。重要的是，许多研究证明，对营养不良cri儿童的营养补充改善了生长。
已完全认识到，代谢性酸中毒是生长损害的病因，例如，以前研究证实的未治疗的肾小管性酸中毒。代谢性酸中毒通过减少gh分泌和血清igf-i水平而扰乱gh-igf-i轴。研究证明，代谢性酸中毒也引起抵抗gh的合成作用、降低白蛋白的合成、加速骨钙的流出、促进蛋白质降解。在一项肾功能不全儿童的研究中，boirie等观察到血浆重碳酸盐和亮氨酸比率（蛋白分解指标）之间负相关，提示cri儿童生长的损害可能是代谢性酸中毒引起的蛋白分解的结果。
rod是cri恶化的最严重的临床问题，rod的出现可能进一步损害生长。rod表现有一定的范围，由继发性甲状腺旁腺功能亢进所致的高转换型骨疾病到低转换型的骨软化症和无力性骨。继发性甲状旁腺机能亢进可能通过调节软骨内骨化的基因和改变生长板的结构而引起生长不足。除了生长受到损害外，rod的长期存在的后果可能包括骨矿物质减少、骨折次数增加和骨畸形。kuizon等的研究结果值得注意，在经历腹膜透析的无力性骨病儿童的生长不足可能与高剂量骨化三醇脉冲治疗有关。
也必须考虑到cri儿童生长不足的其它病因。在失盐疾病儿童，如果盐和水的丢失未被纠正可能出现生长不足。此外，长期类固醇激素治疗可能通过几种机制影响生长，例如抑制gh脉冲式分泌，抑制肝脏igf-i生成，以及在外周干扰软骨代谢、骨生成、氮潴留和钙代谢。
生长不足的治疗
最近的nkf k/doqi儿科营养学指南建议，在考虑gh治疗生长不足之前要纠正现有的营养不足和代谢异常。指南指出，在能量、蛋白或其它营养素摄入不足的病人必须调整饮食或补充性的营养支持。对于代谢性酸中毒病人（血清重碳酸盐<22mmol/l），进一步建议口服碱性治疗，或如果条件具备，在维护透析中在较高重碳酸盐浓度下进行。在开始gh治疗前，也必须最佳化控制血清磷，血清磷水平应不低于年龄上限的1.5倍。为避免在gh开始治疗后的继发性甲状旁腺机能亢进、防止骨畸形出现的风险，必须控制血清磷和血清甲状旁腺激素（parathyroid hormone, pth）。虽然在营养指南中发表了在透析儿童gh治疗期间的pth靶水平（目标：开始gh治疗前，pth<500pg/ml）的建议，但nkf k/doqi儿科骨工作组即将提出更新意见。
ckd儿童gh治疗的有效性
临床实验已证实了gh治疗促进在透析的或肾移植后的cri儿童线性生长的安全性和有效性（表2，表3）。fine等进行的多中心、随机化、双盲、安慰剂对照实验证明，gh治疗显著改善生长受损的cri儿童的身高。在研究中，125名有不可逆转的肾功能不全和生长不足的发身前儿童被随机分组，接受2年的0.05mg/kg/day gh(n=82)或安慰剂（n=43）。由基线开始到治疗2年后，gh治疗儿童平均身高sds得到显著改善（由-2.9至-1.6，p<0.00005），与安慰剂组相比差异显著（p<0.00005）。gh治疗组第一年(10.7±3.1 与 6.5±2.6 cm/year)和第二年的生长速度(7.8±2.1 与 5.5±1.9 cm/year,)显著较高(p<0.00005, 二者与对对照组比较)。
cri儿童长期gh治疗引起赶上生长，许多病人成年身高达到正常范围。hokken- koelega等在45名cri和严重生长不足的青春期前儿童，评价了接受8年gh治疗期间的生长情况。虽然大部分病人接受的gh治疗不足6年，但长期gh治疗引起了赶上生长，相对于基线的身高显著改善（p<0.001）。治疗3年后，平均标准化身高达到了正常值的下限（身高sds -2），6年后接近靶身高。此外，在青春期，重组人生长激素（rhgh）治疗与身高sds的持续改善相关，对gfr和骨成熟无有害作用。kari和rees也报告了类似的生长效果，他们证明，21名治疗适当的儿童身高sds显著增长（由−2.5±−1.4 到 −1.6±0.6, p=0.001；gh治疗平均3.7±2.5年）
在对38名ckd儿童（47%的儿童为cri）的研究中，haffner等证明，与未治疗的对照组相比，平均5年的gh治疗引起显著的青春期前身高增长（男18.6±9.3 cm 与 9.9±4.8, p<0.001; 女 16.6±8.7 cm 与 9.1±9.8, p=0.014)。虽然治疗实验组所达到的青春期身高增长量和青春期生长突增持续时间与对照组相似，低于正常健康儿童，但是2/3的病人达到了正常的成年身高（身高sds>-1.88）。在肾移植后的青少年，也证实了rhgh治疗有类似的益处。
其它临床研究支持了gh治疗对需要肾移植病人的有效性。berard等对42名在血液透析的、生长受损的青春期前和青春期初期儿童，回顾性评价了gh治疗（1iu/kg/周，每天皮下注射，1至≥5年）的有效性。在gh治疗的第1年，平均生长速度由3.5cm/年增长到7.0cm/年（p<0.0001），在后来的几年中生长速度下降，但仍然显著高于基线速度，第2年为6.2cm/年（p<0.0001），第3年为5.5cm/年, （p<0.0002), 第4年为5.3cm/年（p<0.002）。与此相反，kari和rees报告，11名在透析的病人gh治疗开始时生长速度改善（1年后，身高sds由 −2.7±0.5到 −2.3±0.5, p=0.002），在后来的gh继续治疗中身高sds未得到改善。
在肾移植后所观察到的生长后果不佳与许多因素有关，包括皮质类固醇治疗、gfr下降和gh-igf-i轴异常。然而，guest等曾证明，gh治疗显著增加了肾移植接受者的身高生长速度。19名青春期前或青春期初期的受试者，在肾移植后至少12个月而且肾功能稳定，随机选择即刻（n=46）接受gh治疗（30u/m2/周）或1年后接受治疗（对照组，n=44）。一年后，gh治疗病人生长速度比基线时显著增长（由4.1cm/year到7.7 cm/year），而对照组无变化(p<0.0001)。但是，在肾移植后以gh治疗第1年的生长速度未增加到cri病人所见的水平（~10cm/year）。在追踪gh治疗达4年的病人，在治疗第1年后生长速度减小，但仍然高于基线值。
来自naprtcs的数据同样证实，在接受1年gh治疗后，68名异体肾移植生长延迟病人的生长速度较未治疗对照组显著增长( 0.49±0.1与−0.10±0.08, p<0.001)。在最近使用naprtcs数据库的研究中，fine和stablein证明，接受gh治疗的肾移植接受者（n=513）的成年身高sds显著好于未gh治疗者（n=2263）(−1.83±0.14 与 −2.60±0.05, p<0.001)，两组的比较也显示移植排斥和移植物失功发生率无差异。
最近的一项meta-分析合并了4项随机化的对照实验研究数据，来检验gh与安慰剂或未治疗对透析前或移植后ckd儿童身高sds的影响。1年后，gh治疗引起身高sds显著增长，加权的平均差异（weighted mean difference, wmd)为0.77（(95% ci 0.51 ~ 1.04)。对一名10岁的儿童来讲，wmd所转换的身高增高为1年4.7cm。
应再次强调，虽然gh治疗改善了透析病人和肾移植接受体的生长，但cri儿童对gh治疗的反应好于esrd病人。如上述所提到的，这可能部分地与igf-结合蛋白浓度和gh受体密度变化的严重程度不同有关。因此，建议在较小年龄上和/或在ckd发展早期，考虑并开始gh治疗，以获得生长潜力的最大增长。
在达到靶身高时就停止gh治疗，可能导致生长速度的明显下降。所以，建议对cri病人应长期治疗。在一项研究中，22名病人中的16名（73%）在停止gh治疗9±4.6个月后生长速度下降到2.7±1.7 cm/年。相比之下，在另一项29名儿童的研究中，在肾移植前停止gh治疗并未引起移植后生长速度的显著下降。
最后，除了促进生长外，gh治疗能够为cri儿童提供其它的益处。fine等的早期实验证实了与gh的显著合成作用，如体重、上臂围、上臂肌肉围增加。虽然cri病人的资料有限，但研究表明gh治疗也改善qol和骨代谢参数。一项10名青春期前cri病人的研究表明，gh治疗1年使腰椎和全身骨矿物质含量和骨密度显著增长。鉴于gh治疗与神经发育和心血管的改善相关，因此需要更多的研究来阐明在cri人群的益处。几项研究已经证明了gh在保持ghd儿童青少年心血管健康中的重要作用。
gh治疗的安全性
几项研究支持gh治疗在cri儿童的安全性。fine等将naprtcs注册的cri、透析和肾移植病人gh治疗6.5年中的不利事件发生率和未治疗的ckd儿童进行了比较（表4)。与未治疗的儿童相比，gh治疗病人的恶性肿瘤、股骨头骨骺滑脱、缺血性坏死（avn）、葡萄糖不耐性、胰腺炎、肾功能进行性衰退、急性同种异体移植物排斥、液体潴留的发生率均无显著性增加。在gh治疗中所观察到的良性颅内高血压的发生率也未显著性增加，在1376名gh治疗病人中，有3名分别在停止gh治疗后的2、50、1131天出现与ich（脑出血）的征兆和症状。有趣的是，在透析和移植注册病人中，分别有5名和2名未接受gh治疗的病人出现ich。
几项研究曾报告在治疗的第1年中胰岛素水平显著升高，与已知的gh活性相一致，但是在随长期治疗逐渐返回到基线水平。在一项研究中包括了152名不同病因的矮身高儿童，其中有16名cri病人，在5年的gh治疗过程中平均胰岛素水平增加，但仍然在正常范围之内。因此，虽然在cri病人还未观察到不可逆转的糖尿病，但应仔细监测葡萄糖代谢。
对ckd人群特别重要的是boechat等对205名ckd儿童的x线照相研究。他们的研究发现avn与肾病类型或持续时间，或与gh治疗无关。在其它研究中，未观察到以gh治疗的cri或肾移植后病人肾功能衰退的加速。此外，如前所述，与gh治疗前或与未治疗的对照组的排斥率比较，gh治疗未显著增加肾移植接受体急性排斥反应事件。虽然某些作者提出，有一次以上急性排斥事件史的病人在gh治疗开始后的急性排斥风险增加，但是尚无因果关系的确定证据。
推荐的剂量
目前，在美国、欧洲、日本和澳大利亚已经批准注射重组人生长激素用于cri儿童的治疗。对于青春期前ghd儿童，推荐的应用剂量为每天皮下注射~ 0.30mg/kg/周（24iu/m2/周），而对于cri病人需要的剂量较高，与许多临床实验结果一致，为达到期望的生长反应，所推荐的gh剂量为0.35mg/kg/周（28iu/m2/周）。
虽然所推荐的cri病人gh应用剂量已在临床实验中得到广泛的评价，但将来的研究可使这一人群的治疗方案最佳化。临床医生所关心的两种应用剂量为青春期的剂量方案和根据igf-i水平的剂量修正。在ghd病人的研究提示，对于某些病人，在青春期可能需要较高的剂量，例如严重生长不足或延时诊断出的生长损害的病人。一项ghd青少年的研究说明，与常规剂量相比，gh的青春期剂量（0.7mg/kg/周）使病人达到的近成年身高（定义为男骨龄>16岁、女>14岁所达到的身高）更高，骨龄未出现不适当的增长，病人完全能够耐受。但对cri病人的最佳青春期gh剂量方案尚需进一步研究来确定。
因为gh治疗处理应使血浆igf-i水平增高，而gh促进生长作用受到igf-i的调节，所以已经提出，在接受gh治疗的ghd儿童，血浆igf-i浓度和赶上生长之间存在相关。因此，igf-i可用于度量治疗效果和处方治疗的依据，但目前尚无关于这个问题的cri病人数据资料。因此，cri儿童的igf-i浓度与生长速度之间是否存在关系，igf-i预测生长和修正gh剂量的价值尚待研究。
gh在cri儿童应用的目前状况
目前，有很大比例的生长受损害的cri儿童未接受gh治疗。2005年naprtcs年报说明，cri和生长不足病人（身高sds<-1.88和tanner等级i-iii）应用gh治疗的很少，在注册后12个月应用gh的比例最高，但仅为22.1%。在批准cri生长不足病人使用gh治疗后，这种低水平的应用受到关注。因此，对临床医生来说，重要的是确定和处理这种低水平应用的可能原因。
在我们的临床经验中，ckd儿童应用gh最主要的障碍有，病人及其家庭不愿意开始和顺从这种治疗、偿付的困难、以及预期移植前的时间较短。我们认为，其它的障碍还有临床医生对矮身高影响的认识，以及缺乏治疗cri儿童矮身高的紧迫感，因为临床医生和家庭可能认为这不是重要的问题，不值得立即和积极的干涉治疗。认为生长主要是内分泌的问题、感觉开始gh治疗的复杂性、以及不了解ckd病人gh治疗的评价和实施过程指南可能也阻碍了gh的应用。
如上所述，因gh的价格和偿付不起，某些治疗中心不愿对ckd病人开始gh治疗。除gh治疗的直接成本（例如药物和训练费用）外，也还有一些间接的成本费用，例如不利事件的出现及其治疗处理、以及治疗的心理和家庭负担。这些费用不太容易计算，在不同的病人可能有很大的不同。另一方面，不能用美元的多少来确定gh治疗的临床益处，社会的和心理学益处，以及对发病率和死亡率的正向作用难以量化。不过，gh治疗的费用-效益仍然是需要继续研究的方面。
评价与治疗cri儿童生长不足的程序
为了满足清晰的临床指南的需要，提出cri儿童生长不足评价与治疗的程序，图3。这些建议是根据对对该人群gh治疗的安全性和有效性的临床研究，对有关的gh和cri指南的评估，以及共识讨论会参加者的专家经验而得出。在当前，关于gh治疗对cri儿童非生长方面的益处的资料有限，例如社会心理和qol的益处，骨发育、神经发育、心血管的益处，因此，未在这个程序中提出。
我们建议所应治疗的人群包括，临床确诊的cri(gfr <75 ml/min/1.73 m2体表面积)和显著生长不足(身高sds <–1.88 身高速度sds <−2.00)的病人。在gh治疗前，必须适当治疗处理生长不良的并存因素，例如代谢性酸中毒、营养不良、失盐、rod和甲状腺机能减退。在这些儿童，这些异常的治疗不可能完全修正生长异常，而是保证接受gh治疗病人有最佳生长反应所必需的。对有活性的恶性肿瘤病人以gh治疗为处置不当，因此对于恶性肿瘤风险增加的病人应小心应用。
只要影响生长的代谢和营养因素得到处理（例如，经过3-6个月的期间），即可对病人进行gh治疗的评价。在治疗前应评价身高sds、身高速度sds、绝对身高速度、发身等级和骨龄，以证实病人是否适合gh治疗，并能用于治疗期间准确的生长监测。也要完成基线髋和膝部x线照相、眼底检查、血液化学指标、pth水平和甲状腺功能检查，来辅助监测罕见的事件，如股骨骨骺滑脱、葡萄糖不耐受和良性ich。
在治疗前的综合性检查后，可以皮下注射0.05mg/kg/day(0.35 mg/kg/周，或 28 iu/m2/周)的剂量开始gh治疗。在gh治疗的全程，必须有规律地对病人进行监测，根据体重的增长修正剂量，监视不利事件和可能导致不良生长的并发因素。建议每3-4个月进行一次临床检查，评价身高、体重（及gh剂量修正）、头围（3岁以下）、青春期成熟度、营养状态、眼底检查、血浆化学检查和pth测定，应每年监测骨龄，如果有髋部和腿部疼痛也要同时进行髋和膝x线照相检查。
对证实生长反应不适当的病人可能需要根据体重调整gh剂量，治疗不良生长的营养或代谢的并发因素，并估价病人对治疗的顺从性。对于修正了这些问题但仍然生长不良的病人可能需要与儿科内分泌医生会诊，进一步估价生长不适当的其它可能病因。
最后，我们建议，在骨骺融合或病人达到了身高目标（父母身高中位数或年龄的50th百分位数）时应当停止治疗。在有活动期肿瘤、股骨骨骺滑脱、良性颅内高血压、严重甲状旁腺功能亢进（ckd第5期：pth >900 pg/ml和早期较低数值）、不顺从治疗，或在肾移植时至少应暂时停止治疗。我们建议在停止gh治疗后应继续监测病人生长，因为如果身高速度下降和解决了停止治疗的病因后，应当重新开始gh治疗。
概要
总之，cri儿童的生长不足仍然是重要的临床问题，生长学评价应是肾脏病学医疗处理的常规部分。在这一人群的生长不足通常是多因素的，可能反映了gh-igf-i轴重大扰乱，并可能同时存在营养的和代谢的异常，所有这些都必须适当的治疗处理以改善生长。虽然对生长受到损害的cri儿童，gh治疗的安全性和有效性已在许多临床研究得到证实，但是，目前gh治疗在这一人群的应用仍然意外地很少。gh应用的障碍包括缺乏清晰的开始和监测gh治疗的临床医生指南和治疗病人的身高目标。我们提出了评价和治疗cri儿童生长不足的程序，其目的就是为了适应这一重要的需求。
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