劳森-威尔金斯儿科内分泌学会药物和治疗委员会（lawson wilkins pediatric endocrinology society drug and therapeutics committee）的生长激素使用指南首次发表于由人垂体源生长激素（生长激素(gh)）时代即将结束的1983年；再次发表于重组人（rh）生长激素(gh)应用10年后的1995年。劳森-威尔金斯儿科内分泌学会也签署了发表于2000年由生长激素研究学会（growth hormone research society）领导的国际共识文件。本报告为这些指南的更新，强调了新的建议。本文的建议主要限于在婴儿、儿童和青少年生长激素(gh)的应用。
fda批准的生长激素(gh)应用范围
重组人生长激素(gh)已经替代了人垂体源生长激素(gh)，由于克罗伊茨费尔特-雅各布（jakob creutzfeld prion）疾病风险不应再使用人垂体源生长激素(gh)。在1995年，美国食品和药物管理局（food and drug administration, fad）批准在下列已经证明有效并取得许多经验条件下以生长激素(gh)治疗矮身高：
1、生长激素缺乏（生长激素(gh)d）/不足
2、移植前的肾功能不全
3、特纳综合症
自1995年以来，fda已批准生长激素(gh)的另外5种适应症：
1、成年生长激素(gh)d
2、成年艾滋病消瘦
3、普拉德-威利综合征(prader-willi syndrome, pws)导致的矮身高
4、有子宫内生长延迟史（小于孕龄儿），在2岁时未达到正常身高范围的儿童
5、身高在平均数以下>2.25 sd且身高不可能赶上生长的特发性矮小症儿童。
生长激素(gh)d的诊断
特纳综合症、pws、慢性肾功能不全和sga通常直接根据提遗传检测、肾功能和/或出生数据外加生长学评价而诊断。但是，生长激素(gh)缺乏的诊断有相当大的可变性，仍然是临床上的挑战。这是因为由严重生长激素(gh)d至正常之间是一个连续统一体、生长激素(gh)测定存在显著变异性、在生长激素(gh)刺激试验后通常使用武断的界值点确定生长激素(gh)缺乏、以及生长激素(gh)刺激实验缺乏再现性。诊断生长激素(gh)缺乏的共识指南已经发表。
对于生长速度持续异常而无其他可确认病因的儿童，在排除甲状腺机能减退、慢性疾病、营养不良和遗传综合症后应怀疑为生长激素(gh)d。对于生长激素(gh)d的诊断不存在金标准，虽然生长激素(gh)d受累严重的儿童生长激素(gh)刺激试验中生长激素(gh)浓度很低，但是某些生长激素(gh)d儿童的生长激素(gh)浓度无疑在所应用的界值点之上。对于生长激素(gh)刺激实验合格而病因不清的，符合下列大部分标准的矮身高儿童可以实验性生长激素治疗：(1)身高在年龄组平均数以下＞2.25sd或低于父母身高中值百分位数以下＞2sd；(2)生长速度低于骨龄组25th百分位数以下；(3)骨龄在年龄平均数以下＞2sd；(4)胰岛素样生长因子i（igf-i）和/或胰岛素样生长因子结合蛋白3（igfbp3）血清浓度低；(5)提示生长激素(gh)d的其他临床表现。此外，在临床怀疑生长激素(gh)d儿童的磁共振图像上或计算机x线断层摄影中，发现垂体柄发育不全、空蝶鞍、蝶鞍或鞍上病变，或垂体后叶异位“亮点”，是诊断生长激素(gh)d的指证，无刺激实验的绝对必要。对有其他垂体激素缺乏症证据的生长不足儿童、在下丘脑和垂体附近部位有外科或照射史的病人、或在营养良好而低血糖并伴有生长激素(gh)d临床证据和低血清生长因子的儿童可选择生长激素(gh)刺激实验。相反，血清igf-i浓度在年龄平均数上或高于平均数情况下不可能有生长激素(gh)d。特纳综合症、慢性肾功能不全、pws儿童，以及继发于sga的矮身高儿童在开始生长激素(gh)治疗前不必要生长激素(gh)刺激实验。在诊断为生长激素(gh)d的儿童应当评价其他垂体功能。
成年生长激素(gh)d
批准对成年生长激素(gh)d使用生长激素(gh)，是基于生长激素(gh)能够逆转成年生长激素(gh)d的某些身体组成异常（总体脂增加，瘦体重减少）和升高的血清胆固醇。后来的研究又证实，在以生长激素(gh)治疗的成年生长激素(gh)d病人骨矿物质密度、心脏功能和生活质量得到了改善。
aids 消瘦
对于aids消瘦的成年人（不包括儿童）应用生长激素(gh)已得到批准。最近在儿科aids临床试验组的主持下已经开始进行多中心研究，以确定携带hiv的儿童应用生长激素(gh)的有效性和安全性。
普拉德-威利综合症（pws）
持续4年的研究证实生长激素(gh)促使pws儿童身体组成的改变（减少体脂、增加瘦体重）和线性生长的增加。虽然因为矮的、非肥胖的pws儿童可能没有生长激素(gh)d的生物化学证据，这些变化可由病人的bmi来解释，但其中许多儿童似乎存在生长激素(gh)d。在不同研究中所使用的生长激素(gh)剂量不同，较高的生长激素(gh)剂量可能为身体组成持续改善所必需。迄今，生长激素(gh)治疗未增加这些儿童糖尿病的风险，但是理论上的问题仍然存在。
出生后持续生长不足的sga儿童
持续6年的研究证明，对继发于子宫内生长延迟（与本文中sga的同义词）的出生后持续生长不足的儿童以生长激素(gh)治疗增加了生长速度和身高。虽然尚无大量成年身高数据资料的研究报告，但最近一项随机化的研究分析了以生长激素(gh)治疗2.7±0.6年对sga出生的矮身高青少年的作用，证明治疗组的近成年身高增高了0.6 sds（男2.7cm，女4.2cm）。在这些研究中，所使用的生长激素(gh)剂量明显大于其他适应症，提示了这种疾病的生长激素(gh)抵抗程度。迄今，尚未发现这种剂量的生长激素(gh)引起碳水化合物不耐性，但这仍然存在问题，特别是在那些具有生命后期发展为胰岛素抵抗、葡萄糖不耐性和2型糖尿病倾向的病人。
特发性矮小症
最近fda批准了在身高低于平均数>2.25 sd并且不可能赶上生长的特发性矮小症儿童应用生长激素(gh)。在这类儿童预测的成年身高为男<63英寸、女<59英寸。批准应用是基于对特发性矮小症儿童的一项随机的安慰剂对照研究和另外一项剂量-反应研究，这些研究证明成年身高或预测的成年身高增高了1.5~3.0英寸。在本文写作时，这些报告尚未以同行审查的完全格式发表。必须强调的是其他矮身高病因的排除，只有在确诊之后才可考虑治疗，由儿科内分泌学家仔细监测生长速度和最终身高的估价。特发性矮小症治疗的病人应当加入数据库以监控结果。其他以生长激素(gh)治疗的健康儿童的长期后果仍然不确定。
生长激素(gh)调查研究性的应用
最近的研究提示了生长激素(gh)对其他多种疾病的可能作用。一项安慰剂对照研究证明成年库欣氏疾病患者的症状减轻。其他研究证明生长激素(gh)在糖皮质激素依赖性库欣氏疾病儿童的合成作用。非对照研究证明由于其他疾病糖皮质激素引起生长抑制的儿童生长速度得以改善，但无长期数据。尚需大量长期研究以确定在这些儿童人群生长激素(gh)的有效性和安全性，但不要忘记，结合使用生长激素(gh)和糖皮质激素可能引起碳水化合物不耐性。
前瞻性调查研究证明以生长激素(gh)治疗增加了患囊性纤维化疾病儿童青春期前的线性生长。在这些研究中，未发现葡萄糖不耐性。但是尚需进一步研究，特别是患囊性纤维化疾病的青少年，因为在这一人群胰腺纤维化常常发展为糖尿病。许多长期研究正在进行，来确定这些将结果是否能够普遍化，以及生长的增加是否与肺功能改善有关。
检验生长激素(gh)治疗对特发性矮小症儿童生长有效性的研究证明，某些儿童的生长速度和成年身高（约5cm）增加较少。但是，用临床意义的方式难以确定生长激素(gh)治疗是否对任何这样的病人都增加成年身高，因此，在无生长激素(gh)-igf轴异常证据的特发性矮小症不需要生长激素(gh)治疗。
安全性问题
在2001年发布的生长激素研究学会讨论会共识中曾估价了生长激素(gh)治疗的安全性，得到了劳森-威尔金斯儿科内分泌学会的认可。最近有一篇关于儿童期生长激素(gh)治疗安全性的综述发表。在表i中列出了已确定和可能的生长激素(gh)的副作用，总的说来，与成年人~10%相比，不足3%的生长激素(gh)治疗儿童出现不利作用。
生长激素(gh)治疗可能出现“良性”颅内压增高（假性肿瘤），停止生长激素(gh)治疗后通常是可逆的。在症状不再次发生的情况下，颅内高压儿童可以较小剂量生长激素(gh)再次开始治疗。同样，在生长激素(gh)治疗开始时可见暂时的钠潴留和水肿。与成年人不同，在以生长激素(gh)治疗的儿科病人极少见严重的水肿和腕管综合症。有研究报告接受生长激素(gh)治疗的儿童乳房发育。在胰岛素分泌受到损害的儿童生长激素(gh)可能引起碳水化合物不耐性。在迅速生长的儿童具有股骨头骨骺滑脱和已有脊柱侧凸恶化的倾向，并可能随迅速生长而变化，而不是生长激素(gh)本身直接作用的结果，通常建议继续生长激素(gh)治疗。虽然开始时将有色痣的增加报告为生长激素(gh)治疗的副作用，但最近的研究未发现生长激素(gh)治疗病人中的增加。最初的关于生长激素(gh)可能增加肾移植接受者排斥率的问题未被长期研究所证实。
曾经有人提出关于生长激素(gh)治疗是否增加白血病和实体瘤风险的问题。最近的资料说明，白血病风险的增加局限于那些患有发展为恶性肿瘤倾向的潜在疾病的儿童。流行病学研究提示血清igf-i浓度的升高和乳房、前列腺和结肠癌之间的关联，某些研究也提示肢端肥大症病人结肠息肉和癌的发病率增加。最近的一项回顾性研究分析了英国1959至1985年间儿童时接受人垂体源生长激素(gh)的成年人癌发病率和死亡率，提示结肠癌发病率增加和由于结肠癌、霍奇金（hodgkin）疾病的死亡率增加。但是，这个结论仅根据每种癌症两例病例，因此该结果的意义仍然是假设，需要大量的长期研究确认。
在接受生长激素(gh)治疗并已有恶性肿瘤的儿童约占生长激素(gh)治疗病人总数的20%。现有的证据说明生长激素(gh)治疗未增加疾病治疗成功者的肿瘤再发生，但是，为谨慎起见，在这一类儿童开始生长激素(gh)治疗前，应完成肿瘤治疗并无肿瘤进一步生长证据后再等待1年。所有经过恶性肿瘤治疗的人都存在第二次复发的风险。一项研究提示，有白血病病史而后来以生长激素(gh)治疗的儿童第二肿瘤的风险增加。因此，密切监视这种病人的第二肿瘤是重要的。1型神经纤维瘤、唐氏综合症、布卢姆综合症和范可尼贫血症本身就具有恶性血液病的风险。如果以生长激素(gh)治疗，要仔细监视这样儿童的肿瘤形成。对于颅咽管瘤疾病患者，只要已经完全控制或已经稳定的，可以生长激素(gh)治疗。
为逆转非生长激素(gh)d成年人严重疾病的分解作用而使用大剂量生长激素(gh)导致死亡率剧增。然而，普遍认为对于住院的生长激素(gh)d儿童，包括重症特别护理病人，不应停止替代剂量的生长激素(gh)。
最近，lwpes药物与治疗委员会注意到7名pws病人在开始生长激素(gh)治疗后13周（中位数，范围2-33周）死亡。eiholzer et al报告了2例最近开始生长激素(gh)治疗的pws病人猝死案例。后来药物上市后监视数据库综述显示，自2000年以来以生长激素(gh)治疗的675名prader-willi综合症儿童中另有5名死亡案例（个人通讯，bert bakker，kabi国际生长研究）。这些死亡病例与呼吸问题有关，并且是未预料到的。大部分案例出现在非常肥胖的男性（平均身高别体重202%；范围145-259%）。在尚无pws死亡率自然史的情况下，难以确定其意义，因为并不清楚生长激素(gh)治疗死亡是否与基线之间发生了变化。可以想象，生长激素(gh)治疗可能恶化了pws亚类病人潜在的疾病。曾有报告提出，在某些案例生长激素(gh)和igf-i增强了淋巴组织的增长，扁桃腺和腺体肥大可能贡献于睡眠呼吸暂停，可能抵消了pws病人经生长激素(gh)治疗所出现的呼吸功能的改善。在有更多资料之前，对非常肥胖的pws病人使用生长激素(gh)时一定要谨慎，特别是对包括有上呼吸道阻塞的呼吸道疾病病人。对于患有pws，以及有临床意义的气道阻塞疾病或呼吸暂停、胃食管返流且气道防护不足、病态肥胖症、或未控制体重增长的儿童，在考虑生长激素(gh)治疗前要特别注意这些医学问题。
生长激素产品
现有多种生长激素(gh)制剂。只要遵照当前所批准的日常注射剂量方案，不同制剂的效果无显著差别。许多产品备有多种注射器具，目的是更引人和更容易的使用。当时，尚无不同注射方法之间临床结果不同的证据，虽然病人及其父母可能偏爱使用某些器具。
fda也曾经批准了在生长激素(gh)d使用生长激素(gh)-释放激素（生长激素(gh)rh）。证据提示所批准的生长激素(gh)rh剂量方案不如生长激素(gh)有效，已被停止作为生长激素(gh)d治疗药物而销售。fda也批准了每2-4周给药一次的储库型生长激素(gh)制剂。虽然较长效生长激素(gh)是有吸引力的概念，但当时所批准的制剂和剂量，当时为每2-4周一次，对生长速度的增强作用似乎不如每天注射生长激素(gh)，虽然尚无严格比较研究报告。关于这种制剂和其他每周一次给药的制剂的研究正在进行之中。
生长激素(gh)的剂量
只要磁共振成像或计算机x线断层摄影排除了颅内病变后即可对生长激素(gh)d儿童进行治疗，每天皮下注射生长激素(gh)，生长激素(gh)的剂量应以ug(或mg)/kg/day表示。对青春期前的儿童常规应用的生长激素(gh)范围在25-50 ug/kg/day。在这个剂量范围内清楚地证明了治疗前2年中身高生长速度的剂量-反应关系。在青春期前的生长激素(gh)d男性以及青春期生长激素(gh)d儿童，高至100 ug/kg/day的剂量是有效的，fda已批准了这种较高剂量用于青春期生长激素(gh)d儿童。生长反应预测模型可能具有确定最佳个体化剂量的用途，当前正在研究之中。
根据已发表的数据和fda的不同适应症生长激素(gh)应用指南所推荐的生长激素(gh)剂量见表ii。在对肾衰竭儿童考虑生长激素(gh)治疗之前，应当注意妨碍生长的因素，例如酸中毒、热量摄入不足、未控制的继发甲状旁腺功能亢进。对于继发于子宫内生长限制的生长不足儿童可能需要较高剂量的生长激素(gh)。
监测和剂量调整的建议
对于接受生长激素(gh)治疗的儿科病人应当由儿科内分泌学家与儿科医生或初级保健医生合作定期跟踪，每3个月至6个月一次对儿童进行评价。对生长激素(gh)反应的最重要的指标是身高和身高速度的增加。为了便于比较，数据应以相应年龄、性别的身高sds增长（或△）表示。
前6个月中的线性生长速度的增长说明了儿童期生长激素(gh)治疗的适当反应，有助于将治疗前准确的生长速度与生长反应作比较。更为确切的生长激素(gh)有效性证据是治疗第一年身高sds的变化，在生长激素(gh)d儿童典型的变化为至少增长0.25 sds。此外，有效的治疗通常与igf-i水平的正常化相关。
为保证顺应性、定量给药以及安全性，每年监测血清igf-i和igfbp-3水平是有益的，特别是考虑到血清igf-i升高与癌症之间的关联。应当密切监测以前儿童期患有癌症或诊断有易感恶性肿瘤的病人。监测自由t4和tsh对于检测生长激素(gh)治疗期间可能出现的甲状腺机能减退有重要作用。当怀疑耐糖性受损时，需要测量禁食血糖和糖化血红蛋白a1c。在生长激素(gh)治疗过程中不必要常规监测生长激素(gh)抗体。在接受生长激素(gh)治疗的儿童，无需对全血球计数、血脂谱、血清瘦素、骨标记物、禁食血清胰岛素水平和骨龄进行常规监测。
对于生长反应表现不佳或是igf水平持续较低而又保证顺从注射方案的病人，可在fda批准的剂量指南范围内（表ii）增加生长激素(gh)剂量。对于治疗前2年后血清igf-i水平明显高于正常范围的病人应当减小生长激素(gh)剂量。如果在开始治疗的6-12个月内，发现接受适当生长激素(gh)剂量的顺从的病人生长速度或血清igf浓度与基线相比并未增长，那么再进行治疗常常是不会有效果的。超生理剂量的糖皮质激素或并发甲状腺机能减退可能干扰生长反应。削弱生长反应的抗-生长激素(gh)抗体的出现极为罕见。因青春期病人即使未进行生长激素(gh)治疗生长速度也自然增长，所以其生长反应可能难以解释。
生长激素(gh)应用由儿科向成年的转换
特发性生长激素(gh)d常常并不持续进入成年期，而器质性生长激素(gh)d则通常要进入成年期。生长激素(gh)有重要的代谢作用，对于成年人和儿童的身体组成、骨矿物质密度和身体健康非常重要。因此，在生长激素(gh)d儿童达到成年身高后反复筛查生长激素(gh)d是明智的，可在停止生长激素(gh)治疗间隔1-3个月后进行。因为成年生长激素(gh)d标准比儿童更为严格（生长激素(gh)峰< 5ng/ml），在经刺激实验符合儿童生长激素(gh)d标准的特发单一性生长激素(gh)d儿童中，约70%的儿童在重复检测中符合成年生长激素(gh)d标准。多种垂体激素缺乏的病人、有生长激素(gh)合成遗传缺陷者和严重器质性生长激素(gh)d者可除外生长激素(gh)d重复检测。对于这样的青少年，在线性生长完成后要持续治疗，不应间断。
虽然关于完成生长的生长激素(gh)缺乏青少年的资料较少，但已有的资料提示，在确定成年生长激素(gh)d诊断后，建议恢复或继续生长激素(gh)治疗，以达到适宜的身体组成、血脂谱和心脏功能。对成年生长激素(gh)d所推荐的生长激素(gh)剂量明显低于儿童，而且副作用也更普通。建议在骨骺闭合后，应用血清igf-i浓度最为指导逐渐减少生长激素(gh)剂量，使血清igf-i浓度保持在适当年龄的正常范围之内。儿科和成年内分泌学家应密切合作，讨论关于再次开始或继续治疗的相关问题，安排向成年生长激素(gh)替代治疗的转变计划。
在存在已知糖尿病或恶性肿瘤风险情况下，应当谨慎考虑继续生长激素(gh)治疗的决定。目前尚无证据说明生长激素(gh)治疗有益于除生长激素(gh)d或aids消瘦以外的成年人。
结 论
重组人生长激素(gh)是一种重要的药物，在生长激素(gh)d儿童能够刺激线性生长、改善身体组成，增加慢性肾衰竭、特纳综合症、pws以及继发于sga出生的出生后生长不足儿童的线性生长。副作用并不普遍，而且通常在中止生长激素(gh)治疗或较少剂量后是可逆的。虽然fda最近批准了对严重特发性矮小症儿童的使用，但生长激素(gh)治疗在这一人群的效果仍然不清楚，批准使用不应排除深入研究矮身高病因的需求。目前，关于生长激素(gh)能否改善其他疾病，例如囊性纤维化病、aids和糖皮质激素依赖性炎性肠道疾病的合成代谢和/或增加线性生长的研究正在进行之中，在这些疾病中的应用仍然为研究性的。虽然生长激素(gh)的使用通常是安全的，但也存在可能的副作用，必须由有丰富经验的医生密切监视接受生长激素(gh)的儿童。
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参考文献（68篇）
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