前言
内源性库欣氏综合症是一种内分泌疾病，约80%的病例由acth分泌过多而引起，通常为垂体腺瘤（库欣氏疾病），少数为垂体外瘤（异位acth综合症），极少数为异位分泌crh的瘤。约20%的病人有非acth依赖性库欣氏综合症，即单侧肾上腺皮质瘤或双侧肾上腺增生或发育不良。
在acth依赖性综合症，促肾上腺皮质激素细胞瘤分泌的acth增多，引起肾上腺皮质醇分泌过多，扰乱下丘脑-垂体-肾上腺（hpa）轴的正常皮质醇负反馈机制，丧失昼夜节律，过度生成皮质醇，导致皮质醇增多症。皮质醇增多症的特征包括体重增长、严重疲劳和肌肉瘦弱、高血压、抑郁、认知损害、紫色皮肤条纹、易瘀伤、色素沉着过度、性欲丧失、糖尿病、多毛症、痤疮和月经紊乱。在成年人，肌肉萎缩和紫色条纹可能是重要的诊断特征，而在儿童则通常生长延迟。因无紊乱的病人非特异的和很普遍的临床征兆，以及各种生化检验有不同的敏感性和特异性，使库欣氏综合症的诊断变得复杂起来。因此，在考虑治疗之前，有必要进行有效的筛查和确证过程。对于仅有轻微的和间歇性皮质醇增多症病人，要仔细权衡治疗决定，因为在这一人群，手术治疗的益处尚未最终确立。
2003年，发表了库欣氏综合症诊断与并发症共识声明。2007年4月，在匈牙利布达佩斯举办了一次研讨会，对acth依赖性库欣氏综合症的治疗达成共识。与会者包括治疗处理acth库欣氏综合症特别有经验的权威内分泌学家、临床医生和神经外科医生，研讨会得到欧洲神经内分泌联合会、垂体学会的认可。本文为acth依赖性库欣氏综合症治疗共识的概要。
第一部分 acth依赖性库欣氏综合症治愈和缓和的标准
acth依赖性库欣氏综合症的治疗目的包括临床特征的逆转、生化变化的正常化、长期控制不再复发
一般而言，库欣氏综合症初治选择是由有垂体外科经验的外科医生进行选择性地垂体增殖腺切除术。因为剩余的正常促肾上腺皮质激素细胞长期受到皮质醇增多的抑制，所以瘤的切除导致皮质类固醇激素的缺乏，因此，肾上腺皮质功能减退为手术成功的指标。但是，因为内科治疗或疾病轻微，术前很低程度的皮质醇增多症的皮质醇激素浓度可能正常，不需要额外的治疗。因而，在对术前服用降低皮质醇药物的病人作出治疗决定时，应认识到估价治愈的性能可能受到了损害。对所有病人都应预期到停止服用糖皮质激素的症状（例如，疲劳、恶心、关节疼痛）。在轴恢复以前，应以生理性糖皮质激素治疗肾上腺皮质功能减退和症状。某些停药后症状严重的病人需要暂时的超生理剂量的糖皮质醇治疗。
我们建议，在术后第一周测量清晨血清皮质醇评价病情的好转，使用糖皮质激素扣留处理或使用低剂量的地塞米松（例如标准低剂量试验以下的剂量）。如果糖皮质激素处理被扣留，就必须密切监测病人的肾上腺功能减退征兆，最好是住院监视。那些常规在36小时内允许病人回家的治疗中心，这种方法并不可行。因为糖皮质激素可能抑制残留的瘤组织，掩盖了持久性的疾病，所以在估价治愈好转时，应当避免使用，或是将剂量减到最小。
文献提示，术后持久性清晨血清皮质醇水平低于2ug/dl(~50nmol/l) 为病情好转，在10岁时约有10%的低复发率。血清皮质醇水平在5ug/dl以上持续6周需要进一步的评估。如果持久性皮质醇增多症被排除，这类病人的复发率高于较低数值的病人。当血清皮质醇水平在2-5ug/dl之间时，可认为好转，不必额外地治疗库欣氏综合症，因为其复发率并不高于血清皮质醇低于2ug/dl的病人。在偶尔情况下，血清皮质醇水平逐渐下降很多，可能暂时反映了肾上腺的自主性，在考虑进一步治疗前要保证皮质醇水平达到最低点是重要的。在血清皮质醇水平的意义不明确时，测量尿自由皮质醇（ufc）可额外提供有价值的信息。ufc数值低于20ug/24小时（55nmol/24h）提示好转，而在正常范围内（20-100ug/24h; 55-276nmol/24h）的数值则为意义不明确，数值在正常范围以上则说明残留瘤。
第二部分 库欣氏疾病的手术治疗
在大部分病例，库欣氏疾病由散在的分泌acth瘤引起，极少见弥散性促肾上腺皮质激素细胞增生。因此，只要鉴别出瘤，最佳处理为有经验的外科医生进行选择性腺瘤切除术。可能需要在垂体上小心地切片，来确定瘤的位置，因为某些瘤有可识别的假被膜，而其它的则在瘤和正常垂体组织之间不显示断续的边缘。如果在初步手术时鉴别出了病理性瘤，随后成功切除的可能性大于初始未发现瘤的情况。由垂体外科专家所完成的选择性腺瘤切除术的微腺瘤病人，好转率在65-90%，这些病人在5岁时的复发率为5-10%、在10岁时为10-20%，年轻（25岁或25岁以下）是复发的显著风险因素。在隐秘微腺瘤和瘤侵入硬脑膜的病人，外科手术的成功率较低。微腺瘤病人的好转率较低（在大部分研究系列中<65%），并且不仅复发率较高（12-45%），而且复发也比微腺瘤的出现更快（平均为16个月对45个月）。经蝶显微外科仍然是最广泛使用的技术方法，因为完全内窥镜方法后果的资料有限，所以尚不能对显微外科和内窥镜垂体手术后果进行比较。
预测腺瘤切除术成功的因素包括，磁共振成像微腺瘤的检出、界限完全明确的瘤未侵入基底硬脑膜或海绵窦、组织学证实分泌acth的瘤、术后低血清皮质醇水平和长期肾上腺功能不全。
通过鞍区探查不能定位的散在微腺瘤病人，可能需要全部或部分（中心层或半-）垂体切除术。但是全部或部分垂体切除术好转率（约70%的病人）不如选择性瘤切除术，而且并发症和垂体功能减退率高于选择性腺瘤切除术。
库欣氏疾病的术后复发率可能高于其它类型的垂体瘤，但尚需更多的数据来证实。
第三部分 经蝶手术后的持续性疾病
在第一部分讨论了经蝶外科手术后治愈的标准。如果初始垂体手术失败或好转一段时期后复发，需要和病人讨论二线治疗方案的选择，包括重做垂体手术、放射治疗或双侧肾上腺切除。
持续性或复发疾病的垂体手术
虽然总体上第二次手术成功率比第一次低，但如果在初始手术后疾病继续存在，可能要重做垂体手术。曾经证明，尽管在腺瘤被定位时好转率较高，但在少数专科治疗中心约2/3（50%-70%）的病人是有效的。然而，重复手术却带来垂体功能不全的重大风险，特别是垂体摘除术与选择性腺体切除术相比（50%对5%）。在放射学可检测到瘤的病人成功率提高。
只要残留疾病为活动的、明显持续的时候，就是重复经蝶手术的理想时间，可能需要延迟4-6周来证实是否需要重做手术，因为在初始手术后皮质醇水平连续得到部分改善。
放射疗法
分次外射束放射疗法或立体定向放射治疗约在50-60%的病人控制皮质醇增多症3-5年。立体定向放射治疗是否比常规放射治疗更迅速地达到生化控制尚待确定。在两种类型放射疗法的最初反应后可能出现复发，因此必须长期跟踪监测复发。
放射治疗或放射外科治疗所引起的垂体衰竭发生率似乎类似。目前，评价放射治疗对脑血管和认知功能的影响研究较少。在垂体辐射后又生成瘤的风险在1-2%范围之内，但可能不是由于放射疗法本身所致。
双侧肾上腺切除术
双侧肾上腺切除是最后的治疗，能够即刻控制皮质醇增多症。此外，应用最小侵害的肾上腺切除术降低了这种方法的即刻病状。但是，需要告知并评价病人的永久性肾上腺功能减退，因为这需要终生的糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗。在这些病人，有规律性地垂体mri扫描和血浆acth检测是强制性的，以确定是否因纳尔逊综合症的风险而促皮质激素细胞瘤发展。
最后的治疗建议可能部分依赖于现有的治疗选项，以及相对风险的可接受性。重做经蝶手术和放射治疗都具有垂体机能减退的风险；手术的优势是，如果成功则立即产生反应。放射治疗能够消除侵入硬脑膜或海绵窦的瘤，两种瘤的侵入均为手术失败的常见原因，重复手术也不能解决。肾上腺切除是比经蝶手术或放射治疗更致病的方法，具有纳尔逊综合症的风险，需要终生糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗。但是，使用内窥镜方法，可立即产生反应，病态可减至最小。对于持久性或复发性的疾病的初始治疗，我们通常支持重做经蝶手术，如果不成功则进行放射外科学或常规放射治疗，但所有治疗建议都必须个体化。如果重复手术仍未达到好转，垂体定向放射疗法和双侧肾上腺切除术需要考虑术后的垂体状态，以及病人等待放射治疗作用的耐受内科治疗的能力。对于持久性糖皮质激素增多症的病人，不管是以肾上腺酶抑制剂处理还是对这些药物不耐性的持久性皮质醇增多症病人，或作为垂体放射治疗后长期内科治疗的备选方案，以及希望无需排卵诱导而保持生育力的病人，可能都需要双侧肾上腺切除。
关于放射治疗或双侧肾上腺切除病人的生活质量的进一步研究将是重要的。
第四部分：库欣氏疾病的内科治疗
肾上腺定向治疗；类固醇生成抑制剂
肾上腺定向治疗（类固醇生成抑制剂）可能非常有效，但不能治疗潜在的瘤或恢复正常的hpa分泌动力学。所获得的大部分类固醇生成抑制剂的经验是关于甲吡酮（metyrapone）和酮康唑（ketoconazole）的，这些药物似乎比氨鲁米特（aminoglutethimide）更有效和较好的耐受。停用甲吡酮治疗能够显著抑制醛固酮生物合成和弱盐皮质激素活性的前身物的积累。电解质平衡和血压水平随个体醛固酮的抑制与11-去氧皮质酮刺激的程度而不同。因11-去氧皮质酮水平增加所引起的副作用（低钾血、水肿和高血压）很少见。目前，美国无商用的甲吡酮，但是通过与厂商联系可提供特需应用，而氨鲁米特已不再为世界范围内的应用药物。肝脏酶的轻微升高（达到正常值的3倍）是暂时现象，并非酮康唑药物治疗的禁忌症候，但应当谨慎地监测肝功能，因存在罕见的肝功能衰竭并发症。在酮康唑治疗期间，男性可能出现性腺机能减退，所以更喜欢使用甲吡酮；与此相反，因女性多毛症与使用甲吡酮有关，所以应用酮康唑是更好的选择。
有趣的是，与有完整hap轴的受试者相反，长期酮康唑治疗的垂体依赖性库欣氏疾病患者的acth水平未代偿性升高，或是下降。但根据人类和动物研究，这种现象似乎不是acth分泌的直接作用，而是hpa轴敏感性的调节。此外，在酮康唑治疗期间，库欣氏疾病患者对crh的acth反应较治疗前增强或无变化。综合起来看，这些结果反驳了垂体水平上存在额外抑制位点的看法，虽然垂体促皮质激素细胞体外研究提示了这一点。
在大部分acth依赖性库欣氏病人，由于米托坦(o,p’-ddd)具有特效抗肾上腺作用而长期抑制皮质醇增多症。其作用机制也防止了库欣氏疾病患者在血浆皮质醇下降时而出现的对acth升高逃逸反应的风险。但是，作用开始缓慢（数周或数月），因米托坦治疗的副作用（主要在消化和神经学的）也需要仔细监测药物水平。仅在少数治疗中心常规应用米托坦。
在需要是迅速控制皮质醇水平并口服治疗有问题的情况下，可考虑静脉注射依托咪酯治疗。
曾有研究报告了在不足20名异位acth分泌患者使用糖皮质激素受体拮抗药物的治疗。目前，关于该药物在这种适用症中的应用正在研究之中。在库欣氏疾病患者尚无有效经验的报告，而且在无生化标志物情况下对其有效性的评价仍然是一个挑战。
所使用药物的初始剂量和剂量的增加由症状严重程度和生化特征所决定（表1），管理批准具有区域性差异，所以应当参考地方规定而使用。
跟踪评价应包括临床特征检查和24小时ufc水平，其目的是使二者正常化。少数中心使用12小时测量5次皮质醇水平所得到的皮质醇曲线，目的为将平均水维持在正常范围之内。在9:00、12:00、15:00、18:00、21:00点取血样，计算皮质醇平均水平。以前的研究使用同位素稀释生成速率法，确定150-300nmol/l(~5-10ug/dl)平均水平为正常生成速率。采用几种评价可能是明智的，因为对于周期性疾病控制可能发生变化。
应仔细考虑来选择ufc检测方法，使用级联质谱仪是最有特异性的，但重要的是要注意不同测量方法的正常值范围有很大不同。虽然测量唾液皮质醇的主要目的是确立有效性和正常皮质醇水平的恢复，但尚需治疗库欣氏疾病患者的确认数据。无论使用哪种方法，其目的都是使皮质醇24小时生成速率恢复到正常范围之内，尽管不一定必须恢复生理节律。然而，这些异常节律的临床影响仍然不清楚。
在大部分病人，肾上腺定向内科治疗是有效的，且呈现剂量依赖性。其适应症可能包括迅速修正严重并发症病人的术前准备。关于这一点，通过充分长时间的皮质醇正常化的术前准备，能够避免手术后即刻的肾上腺功能减退，这种准备属于临床的观察而不是随机化的临床试验，应更好地研究分析。皮质醇增多症的药物控制也适用于等待放射治疗反应的以及需要缓和治疗的病人。总之，对所有病人都应考虑外科及或放射性的最后治疗，仅需长期内科治疗的情况是很少的。
肿瘤定向内科治疗
垂体定向治疗以基础病因为目标，因此，需要评价几种研究中的药物。尽管临床常规应用过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-, ppar-)激动剂，例如罗格列酮和吡格列酮在初始研究中得到肯定，但未得到后来研究的支持。虽然在动物模型和患库欣氏疾病的狗，视磺酸有效地减少acth，但有效剂量过高，而且目前也尚无人类临床试验的结果。
当前针对促肾上腺激素细胞瘤的内科疗法并不都是成功的。然而，针对垂体瘤的内科疗法使acth分泌正常化，抑制瘤的生长，显示出了非外科手术治疗的主要优点。分子学研究为应用生长激素抑制素受体配体治疗促肾上腺激素细胞腺瘤提供了基础，因为这些瘤表达生长激素抑制素受体亚型sst1, sst2, 和 sst5，虽然主要表达sst5。生长激素抑制素类似物奥曲肽（octreotide）和兰瑞肽（lanreotide）是目前主要商业出售的sst2选择性配体，但治疗库欣氏疾病最无效果。具有更广泛的生长激素抑制素受体亚型亲和力的生长激素抑制素类似物可能更有效。帕瑞肽（pasireotide）对sst1–3 具有高亲和力，特别是对sst5，所以有望成为库欣氏疾病患者瘤的定向内科治疗药物，但尚需长期试验来确定帕瑞肽的安全性和有效性。
75%的促肾上腺激素细胞垂体腺瘤表达多巴胺d2受体。在溴麦角环肽（bromocriptine）的长期研究中，病情好转仅在少数病人得到了证实。一项小样本短期研究提示，2-3.5mg/wk的卡麦角林（cabergoline）治疗库欣氏疾病亚组病人可能有效。但是对这些病人应用卡麦角林的有效性和长期安全性，尚需更多的资料来证明。联合应用垂体定向药物治疗是至今尚未得到估价的、但却是令人兴奋的想法。
以前的研究曾经证明，5羟色胺拮抗剂和γ氨基丁酸（gaba）激动剂通常无效，建议不能常规应用。
第五部分：异位acth综合症、纳尔逊综合症、特殊病人和手术成功后病人的治疗处理
异位acth综合症
异位acth综合症是异类型疾病。异位分泌acth的瘤包括小细胞型肺癌（small-cell lung cancer），胸腺（thymic）、肺部（pulmonary）、阑尾（appendicea）和胰腺（pancreatic）良性肿瘤，胃泌素瘤嗜铬细胞瘤（gastrinomas pheochromocytomas）、甲状腺髓样癌 （medullary thyroid cancer）和其它神经内分泌瘤（neuroendocrine tumors）。异位acth综合症治疗的选择依赖于瘤的鉴别、定位和分类。最有效的治疗选项是外科切除术和治愈，尽管不总是如此，例如转移性疾病或潜隐瘤。
肿瘤定向治疗是多学科的、个体化的治疗方法，可能包括生长激素抑制素类似物、全身化疗、干扰素α、化疗栓塞、射频消融术和放射治疗。在初期手术治疗失败的异位acth综合症病人，可进行肾上腺定向治疗，即阻断皮质醇生成或双侧肾上腺切除的内科治疗，在隐秘性异位acth综合症、恶性肿瘤转移疾病或非常严重的库欣氏综合症症状的病人也可使用。
虽然某些异位生成acth的瘤，例如良性肿瘤，可能发展缓慢，但有些则可能迅速发展，这种情况提示了积极的治疗方案的重要性，应控制皮质醇增多和相关的生化指标紊乱，特别是低血钾。应用留钾利尿药能够有效治疗，在极端情况下静脉注射依托咪酯可能很有效果。
纳尔逊综合症
纳尔逊综合症表现为双侧肾上腺切除术后垂体促肾上腺激素细胞瘤的生长，以及由于神经结构的物理性压迫和acth分泌增加所引起的症状，所报告的纳尔逊综合症发生率在8-29%。双侧肾上腺切除后，与其等待纳尔逊综合症的出现，倒不如定期进行mri扫描和血浆acth检测而密切监视，探测促肾上腺激素细胞瘤的进展。在术后3-6个月，进行垂体mri和acth检测，然后定期检测。尚无经证实的术前预测纳尔逊综合症的因素，但是，在术后1年内高血浆acth水平（>1000ng/l）可能是促肾上腺激素细胞瘤进展的预测因素。
及早检测促肾上腺激素细胞瘤进展为手术治愈提供了可能性，特别是微腺瘤。而侵入性腺瘤可能需要放射治疗，尤其是在多次图像学显示瘤进展的情况下。根据肿瘤的大小和位置，可使用分次外射束放射疗法或立体定向放射治疗。一般情况下不主张在双侧肾上腺切除术后进行常规预防性放射治疗，而且对于双侧肾上腺切除术后促肾上腺激素细胞瘤进展，尚无经证实的有效内科治疗方法。
儿科和青少年库欣氏综合症
儿科库欣氏综合症的病因随年龄而不同。在婴儿（平均年龄1.2岁）倾向于肾上腺增生继发mccune-albright综合症，肾上腺皮质瘤出现于小年龄儿童（平均年龄4.5岁），异位acth综合症虽很少，但见于较大年龄儿童（平均年龄10.1岁）。于此相反，原发性色素性结节性肾上腺皮质病（平均年龄13.0岁）和库欣氏疾病（平均年龄14.1岁）更常见于青少年。
由有经验的外科医生行经蝶手术是儿科库欣氏疾病初级治疗的首选方案，其治愈率与成年人病人相似。如果手术不成功，放射治疗可能比成年病人更有效，通常在1年内出现有效治愈。在这个年龄组，对双侧颞骨岩部窦取样来确定肿瘤位置的效用存在不同意见，但mri在儿童的应用价值不如成年人的意见是一致的，因为肿瘤通常不可目测。
在经蝶手术成功后，许多儿科病人将有持久性gh缺乏，因此以gh替代积极治疗gh缺乏是重要的，并避免超生理剂量的糖皮质激素，使病人达到成年身高潜力。建议及早诊断和治疗gh缺乏，以获得最佳的长期生长。此外，虽然使下降的骨矿物质密度正常化通常长期存在，但是其它的代谢异常，特别是肥胖问题仍然难以解决。
妊娠与库欣氏综合症
在妊娠期罕见库欣氏综合症，但却对母亲和胎儿的病态有重大影响。通常在妊娠后期检出库欣氏综合症，其诊断因正常妊娠症状而复杂化，例如中心性肥胖、面部多血质、色素沉着以及母亲hpa轴的正常生理性变化。
怀孕病人库欣氏综合症有不同病因。33%的病人为垂体依赖性库欣氏综合症，而非怀孕组为58%-70%；肾上腺病因的占怀孕病人的40%-50%（肾上腺腺瘤46%，肾上腺癌10%），而非怀孕组为15%；3%的病人为非acth依赖性肾上腺增生，3%的病人为异位库欣氏综合症。曾有报告，肾上腺皮质存在lh/人绒毛膜促性腺激素受体的情况下，在妊娠期出现周期性acth依赖性库欣氏综合症。母亲的病态包括高血压（68%）、葡萄糖不耐（25%）、和先兆子痫（14%），而胎儿病态包括早产（43%）、子宫内发育迟缓（21%）和死产（6%）。
妊娠期库欣氏疾病的治疗选择为垂体外科手术，并应尽快或在妊娠晚期进行。虽然在经蝶垂体手术后肿瘤残留病人，妊娠期中双侧肾上腺切除在技术上是可能的，但最好推迟到产后期。类固醇生成抑制剂的二线治疗，由于药物的副作用而对胎儿具有潜在的风险。因此，美国和欧洲的管理机构认为，在妊娠期使用酮康唑、甲吡酮和米托坦均为治疗不当，或只有在不治疗的风险比治疗风险更大时才可治疗应用。如果考虑治疗，建议应用甲吡酮而不是酮康唑，因为酮康唑具有阻止雄性激素抑制的作用。应用甲吡酮也比米托坦好，因为米托坦具有潜在的致畸性。
继发肾上腺功能不全的术后治疗
如上所述，手术成功暴露出继发性肾上腺功能不全，所以几乎所有的病人都需糖皮质激素替代治疗。在手术后的第一年，大部分病人的pah轴得以恢复，可考虑停止这些药物治疗（所有双侧肾上腺切除手术的病人需要糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗）。
术后糖皮质醇激素的理想剂量为与替代剂量等效，例如，氢化可的松清晨一次的剂量为12-15mg/m2(或等效剂量) ，或将该剂量分开，大部分在清晨服用。这种剂量避免了hpa轴的连续抑制，延长了较高剂量下的类库欣氏综合症的特征。但是，某些病人表现出糖皮质激素撤出的突出特征，与典型的肾上腺功能不全征状相似。这些特征包括疲劳、抑郁、关节疼痛、恶心和食欲缺乏。如果可能，我们提议这些病人接受氢化可的松替代治疗，采用达正常范围上限（即15mg/m2）的分次剂量方案,并要鼓励病人这些症状在术后第一个月就可减轻。如果症状不可忍受，应增加糖皮质醇激素剂量，稍高于替代水平，但要尽快将超生理剂量逐渐减小，最好在术后1个月之内减到替代剂量。在清晨皮质醇水平或对替可克肽的皮质醇反应大于18ug/dl（500nmol/l）时停止替代治疗。
结论
acth依赖性库欣氏综合症是一种异类性疾病，需要应用多学科的和个体化的治疗处理。一般而言，acth依赖性库欣氏综合症的治疗为选择性垂体或异位促肾上腺激素细胞瘤切除术，尽管未必总具可能性。二线治疗包括更根治性手术、放射治疗（对库欣氏疾病）、内科治疗和双侧肾上腺切除术。因为库欣氏综合症出现重大病态，所以应及早诊断，积极治疗。
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参考文献（107篇）：略
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