尽管类固醇替代治疗已有50多年的经验了，但是治疗先天性肾上腺增生（congenital adrenal hyperplasia, cah）仍然存在困难，世界各地的临床处理有很大不同。为了寻找最好的治疗方法，阐明治疗处理指南和创新疗法，劳森-威尔金斯儿科内分泌学会(the lawson wilkins pediatric endocrine society, lwpes)和欧洲儿科内分泌学the european society for pediatric endocrinology，espe)于2002年3月14-17日在英国格洛斯特召集了会议，参加者来自四大陆12个国家的40名医生、心理学家、科学家和外科医生，一致同意下列共识声明。 本声明仅针对21-羟化酶缺乏引起的cah，并不包括其它罕见形式的cah。
新生儿诊断和治疗
患cah和外生殖器不明的女性新生儿特别需要有经验医生的检查。这种不明对于家庭来说是非常苦恼的，因此，需要立即作出综合估价，是转诊还是请儿科内分泌专家会诊。一个重要的目的是保证父母发展与孩子之间的积极关系。组织良好的多学科治疗组（包括儿科内分泌专家、心理学专家、儿科外科/泌尿科和遗传学）对外生殖器不明婴儿的诊断与处理是必要的，但应注意治疗组协调者应具有长期cah治疗经验，以及向儿童父母提供一致的信息。
足月和早产儿的临床评价
儿科内分泌医生应评价每一名外生殖器不明、怀疑cah或17-羟孕酮筛查（17-ohp）异常的新生儿。外生殖器不明婴儿的评价包括全部病史、身体检查、体内生殖器和肾上腺的可靠的超声检查、核型或性染色体荧光原位杂交测定，以及快速而可靠的血浆或血清17-ohp测量。早产新生儿可能需要连续测量17-ohp，以区分假阳性和cah受累婴儿。
新生儿cah筛查
新生儿筛查21-羟化酶缺乏可鉴别男女受累婴儿，防止错误的性别确定，减少发病率和死亡率。因此，新生儿cah筛查是有益的，建议实行。新生儿筛查具有发现几乎所有典型cah婴儿和某些非典型cah婴儿（nccah）的充分的特异性和敏感性。最好在48-72小时年龄之间进行血滴取样，并立即送到筛查实验室。目前，血滴17-ohp直接结合测定是唯一的筛查实用方法。
每一筛查实验室都需要依据孕龄和出生体重建立可靠的界值水平，因为17-ohp水平随孕龄增长而下降。应当使用有极好的内外质量控制的、经证实准确的，以及能够在大量样本间快速周转的实验室。实验室应当即刻向主管医生报告异常结果。
可靠的cah筛查计划需要临床评价和证实诊断的实验室检验。阳性筛查结果需要经第二次血清/血浆样本测定17-ohp和取尿样测定类固醇，或是cyp21基因分析来确认。使用17-ohp的新生儿筛查能够检测出其它形式的cah。对可疑病例，需要进行额外的特定检验，雄烯二酮、醛固酮、皮质醇和睾酮的直接免疫测定对于新生儿的诊断价值有限。
cyp21的分析
对于诊断，分子遗传学分析不是必要的，但是可有助于证实缺陷的基础，支持遗传咨询，确立可疑病例的诊断。有10种突变占受累等位基因的90-95%，但是由于基因的多拷贝以及同一等位基因上的多种突变使分子遗传学的分析复杂化。在少量病例，临床特征可能与遗传突变无关。分离等位基因必须有亲代dna样本。
失盐型cah的诊断
出生后头几天或乃至数星期，电解质测定说明婴儿的失盐并不明显。经过连续的血清/血浆和/或尿电解质，血浆肾素活性（plasma renin activity, pra）或直接肾素测定，以及cyp21分子学分析，可将失盐与单纯男性化区分开来。
出生前的诊断与治疗
对于典型cah风险的胎儿提倡出生前治疗，但并不适于非典型cah。以地塞米松治疗出生前cah的适当性、伦理和后果仍然存在争论。然而，在 200多名治疗的足月胎儿和1000多名部分治疗的胎儿，清楚地看到很早开始治疗的制度明显改善了所有受累女性的生殖器男性化，85%以上完全消除。后果的可变性可能归因于治疗晚、治疗中断、地塞米松代谢和雄性激素敏感性的个体差异。所报告的不利作用不一致，出生体重未见减少。但是，少数治疗胎儿达到了成年期，长期的前瞻性研究尚未完成。因此，所有与会者一致认为，截止目前的效果是良好的，但在胎儿期治疗到足月的病人，或是因男性或未受累而停止治疗的8名胎儿中的7名，长期的安全性尚未得到证明。
与未治疗的母亲相比，治疗的母亲出现了体重较大的增长、水肿和沟纹，但目前资料证明，未增加高血压或妊娠糖尿病风险。
关于胎儿/母亲糖皮质激素生理学和药理学的了解甚少。现有资料说明，人类胎儿皮质醇水平低，约20nm或0.7ug/dl。地塞米松处理剂量可能引起胎儿糖皮质激素大大超过正常水平。但胎儿血清皮质醇值的资料很少，也尚无胎儿血清地塞米松数值的报告。
几项最近的报告对在妊娠晚期或早产婴儿短期使用很大剂量糖皮质激素的问题给以了关注。动物研究曾报告，长期高剂量治疗引起怀孕的啮齿类和灵长类动物的多种并发症。怀孕大鼠以20ug/kg/d地塞米松处理与出生体重下降和成年高血压相关，而对怀孕的羊做类似处理则未引起明显的并发症。但这样的研究是否适用于人类生理学尚不清楚。
出生前治疗计划构成部分包括妊娠前的遗传学咨询和渊源者与父母的基因分型，然后根据绒毛膜活组织检查获得的胎儿dna进行诊断。胎儿的性别应由y染色体pcr或核型确定。特定等位基因pcr可鉴别至少90%的受累等位基因，应用微卫星分析、dna印迹法和dna序列测定可增加到接近100%。有能力的中心实验室可研究分析大量的样本。
出生前治疗的标准：1）以前受累的兄弟姐妹或一级亲属有经dan分析证实的引起典型cah的突变；2）父亲与渊源者相同的合理预期；3）具有快速、高质量的遗传分析；4）在最后月经期后9周之内开始治疗；5）无流产计划；6）适当预期的病人顺从性。最佳治疗剂量为20ug/kg/d（母亲体重），分三次给药；最佳治疗时机为证实妊娠后马上开始，不晚于最后一次月经后的9周。
在受累女性胎儿治疗持续到妊娠结束，而对所有其它胎儿则停止治疗。在治疗开始和以后的每2个月，测量母亲的血压、体重、糖尿、hba1c（糖化血色素）、血浆皮质醇、脱氢表雄酮硫酸盐和雄烯二酮，在妊娠15-20周后增加血浆或尿雌三醇测量。
关于cah出生前治疗是否是调查研究的看法存在很大的差别。但是，所有与会者一致认为，这需要由儿科内分泌学医生、高风险产科学专家和遗传学顾问以及可靠的分子遗传学实验室组成的治疗组，而非社区产科医生的“处理标准”。
对出生前治疗无益的8名胎儿中的7名，治疗造成了责任不明的伦理困境，应当让父母了解到这些情况。我们认为，这种专门的和苛求的治疗应当由指派的治疗组承担，应用国家或多国被认可的方案，经过公认的治疗中心管理委员会和伦理委员会的批准。在平衡治疗风险与益处后必须获得书面的知情同意书。家庭和临床医生都应承担起出生前治疗儿童是否为cah的前瞻性追踪研究的责任。数据应当输入中心数据库，数据库由独立的安全委员会审核。
研究方案应当考虑到，在动物实验和人类研究中所观察到的出生前过多的糖皮质激素和雄性激素对心理/行为和身体的所有影响。长期跟踪至青春期后期是强制性的要求，并应设置适当的对照人群。这些研究也应包括部分治疗的胎儿。应当鼓励基金力量，例如国家卫生协会或欧洲委托委员会，支持这样的长期研究。
外科处理和心理学问题
生殖器外科手术
应在父母和临床治疗组共同讨论了所有相关临床信息和可能的选择，并获得告知同意协议后，由父母决定是否外科手术治疗。手术的目的：1）生殖器外观与性别一致；2）尿液无障碍排空，无失禁或感染；3）有效的成年性行为和生殖功能。
一旦作出新生儿为女性的决定后，在病人阴道和尿道近端高度连接时，建议对cah引起的男性化外生殖器施行手术。对不明外生殖器婴儿的手术需要高度的专门技术，只能由有丰富经验的专家完成。根据最近的临床经验，建议手术时间在2-6个月年龄之间，尽管目前还未普遍实行。重要的是，在这个期间做手术在技术上要比后来的时期容易。
当男性化程度较小时（小阴蒂和阴道与尿道的连接接近会阴），可能不一定要手术治疗。在这种情况下，手术应在适当的尿道对照和在麻醉下的膀胱镜检查的基础上进行。手术减小阴蒂大小需要认真考虑，千万不要全部去除阴蒂。如果选择了缩小阴蒂，关键的是要保护神经血管束、阴蒂头以及阴蒂头包皮。早期实施手术应当采用最新的阴道成形术和阴蒂、阴唇手术一次实施完全修复，并应由每年至少3-4例手术经验的专家完成。通常在青春期完成阴道成形术的修正，具体时间应与病人及其家庭确定。对于希望进一步治疗的患者要由具有当前技术经验的外科医生进行。
在无引起医学问题的并发症情况下，建议不要在12个月和青春期之间进行外科手术。虽然在青春期和成年期使用阴道扩张手术通常是有效的，但在这个阶段采用为治疗不当。应尽量减少重复性的生殖器检查。不应生殖器摄影，只有在父母同意的和麻醉情况下完成，婴儿除外。
在每一指定的中心，外科手术组应当负责包括不明外生殖器在内的所有手术。中心之间密切协作，括展经验、审核结果，对后果作出适当的估价。我们感谢对早期手术的关注，但是手术技术有待改进，我们主张谨慎，不要以过时的方法判断后果。为了评价所有手术治疗女孩的最终功能尚需要进行系统的研究。
已经认识到，46,xx儿童可能在较大年龄上出现显著男性化。必须在彻底地病人和家庭心理学评定后，才能考虑性别的再确定。应在一段时期的内分泌处理后，进行与性别决定相适应的外科手术。
cah女性表现出行为的男性化，性别角色行为表现最为突出，而在性取向上则较少，在性别同一性上更为少见。即使在有性心理问题的女性，一般心理学调整似乎与非cah女性相似。目前，尚无充分的证据支持prader等级5的46,xx婴儿当做男性抚养。然而在20-30年前完成外科手术妇女的研究说明了性心理难点的范围，有理由相信以目前的外科和内科治疗的后果更好。我们认为，需要有更多的专业心理学服务和支持病人及其家庭的团体组织。关于性别的确定和生殖器手术的决定必须考虑到儿童和家庭的文化背景。随社会变化的进展，包括性别角色的适应性增长，更经常地总结处理政策和长期后果是重要的。
cah病人的治疗
糖皮质醇最适剂量
治疗的目的并非模拟生理性分泌，而是替代缺乏的类固醇，同时最小化肾上腺性激素和糖皮质激素过多、防止男性化、最佳化生长、和保护潜在的生育能力。但结果却不总是理想的，共识是在临床经验基础上而提出的。在婴儿期，使显著升高的肾上腺性激素开始下降可能需要高至25mg/m2/d的氢化可的松（hydrocortisone ，hc），但主要剂量为10-15mg/m2/d，每天分3次。建议不应用口服悬浮剂；对于生长中的婴儿应使用碾碎的hc片剂。可的松醋酸盐需要转化为可的松才有生物活性，hc是首选药物。过大剂量，特别是在婴儿期可能引起持久性的生长抑制、肥胖和其它库欣氏疾病特征。因此，应当避免完全的肾上腺抑制。推荐早晨和晚间较高剂量的资料尚不充分。
虽然在婴儿期和儿童期hc是首选药物，但在线性生长接近完成的年龄上可选择长效糖皮质激素。强的松（prednisone）和脱氢皮质醇（prednisolone）需要每日两次给药。因脱氢皮质醇是一种活性药物，效果可能更好，其剂量(2–4 mg/m2·d)约为hc的1/5。地塞米松剂量为0.25-0.375mg/m2/d，每天一次。对这些更强力的糖皮质激素的监测，除了体重、其它临床与实验室变量外，还应当包括血压（bp）。与hc相比，这些类固醇的盐皮质激素作用最小。在骨龄提前的儿童，例如非失盐型cah，开始治疗可能引发中枢性性早熟而需要gnrh激动剂治疗。
盐皮质激素的应用
新生儿期诊断的所有典型cah病人应以氟氢可的松治疗，在婴儿早期根据钠摄入量的不同治疗剂量的范围在0.05-0.30mg/d，典型维持剂量在0.05-0.20mg/d。这样的治疗可减少加压素和acth水平以及降低所需的糖皮质激素剂量。根据pra和bp估价连续的盐皮质激素需求。在婴儿通常需要补充氯化钠，1-3g/d(17-51meq/d),分布在几次喂食物中。
诊断的标准方法包括60分钟的acth刺激试验。但是一次清晨（8点以前）的17-0hp水平也可做为完全可靠的筛查手段。仅建议对有症状的病人治疗（例如，骨龄提前并与家庭靶身高相比身高预测较低者、多毛症、严重痤疮、月经不规律、睾丸肿块，以及青年不育者）。
典型cah的治疗监测
cah的治疗监测可根据身体的和提示类固醇激素治疗过度或不足的激素测试结果进行。实验室测量包括血清/血浆电解质、血清17-ohp、雄烯二酮和/或睾酮、pra或直接的肾素测定，在婴儿期每3个月，此后每4-12个月进行一次。应该注意距最后一次糖皮质激素给药的时间，并要考虑到肾上腺轴昼夜节律。接受适当替代治疗的病人的激素水平可能在正常范围之上。可选择的测试指标包括尿代谢物或滤纸血滴和唾液激素测定。实验室数据可说明在身体变化前剂量调整的需要，骨骼成熟度可说明剂量的不足或过多。
应激剂量
cah病人应当携带有关医学识别和应激治疗的信息。护理者可应急给以肌注hc或糖皮质激素栓剂。因为在应激时，皮质醇循环水平正常升高，所以在发烧疾病中(>38.5 c)、在呕吐或不能进食时、外伤之后、手术之前应增加病人的糖皮质激素剂量。参加耐力性运动也需要额外的类固醇激素剂量。精神和情绪应激，例如学校考试，则不需要增加剂量。
对能够口服药物的病人，应激剂量应为糖皮质激素维持剂量的2-3倍。外科手术和损伤以及不能口服的病人需要直肠或非肠道hc。应当监测葡萄糖浓度，可能需要静脉补充钠和葡萄糖。手术和外伤病人可接受直肠、肌肉注射或静脉注射hc。在临床应用时，静脉快速注射后可能需要连续的hc输注。静脉快速注射和其后输注的剂量指南如下：3岁以下儿童25mg，然后25-30mg/d；3-12岁儿童50mg，然后50-60mg/d；青少年和成年100mg，然后100mg/d。
cah病人和家庭的资源
lwpes 和espe应建立正式的cah网站、视频以及手册，并与其他儿科内分泌学会交流。作为家庭资源的网站包括：
青少年典型和非典型cah的处理
该期间的身体和生殖器检查
以前对女性频繁进行生殖器检查的做法应当放弃。因此，除非有控制不足的临床的和实验室证据，或需要了解青春期进程以及阴蒂大小，都不应进行生殖器检查。在女性青少年或如果出现了发身进程、使用棉塞或开始性交的问题时，生殖器检查时要注意阴道口是否适当。最重要的，病人和/或其家庭应当对检查的理由作出估价。
心理健康的保护
对病人及其家庭的心理学评估和支持应当成为综合保健与处理的常规内容。在开始诊断时应当对父母和病人提供符合其年龄和性别的心理咨询。咨询内容包括性功能、将来的手术、性别角色和与长期疾病患者共同生活有关的一些问题。
病人向成年初期护理过渡中的处理问题
传统上，儿科内分泌医生直接或间接地关照婴儿、儿童和青少年cah。在青春期后期或甚至成年期初期，通常转到同一机构或诊所的内科（成年）内分泌医生来护理。我们建议过渡治疗组也应当包括妇科医生、泌尿科医生和有特别经验的并对这样病人治疗有兴趣的心理学医生。
应与成年男子讨论，使其明了顺从治疗对于增强正常生育力，减少可触摸到的睾丸肿块的风险是很重要的。虽然超声波检查常发现睾丸肿块，但可能不具临床重要价值。虽然如此，我们建议定期的身体检查、激素测量、超声波检查和睾丸的磁共振成像，以描述这些病变的程度。外科手术切除对糖皮质激素无反应的结节可能有效地保护和改善生育力。
对青少年和成年妇女生殖器修复的有效性尚待评价，阴道狭窄应当纠正。关于焦虑、沮丧、性交困难、其它有关性问题的以及避孕问题的咨询是有益的。
应当忠告nccah妇女，不育风险增加，但是现在尚无实际风险的具体数据，可能依种族背景和与多囊卵巢综合症的重叠程度而不同。cah或nccah妇女有受累胎儿的风险较低。
cah怀孕妇女的处理
怀孕的cah妇女应在有相应设备的和处理这种怀孕经验的三等医院来监测和分娩。要使用不能够穿越胎盘的糖皮质激素，例如hc和脱氢皮质醇，避免使用地塞米松（出生前治疗除外）。应调整糖皮质激素剂量，使母亲血清睾酮浓度保持在接近正常妊娠范围的上限。对于做过重建手术的孕妇，我们建议选择剖腹产，以防止生殖道的损害。在剖腹产时，分娩前必须增加hc剂量，分娩后逐渐减少。如果根据产前检测预期儿童受累，那么分娩时儿科医生应当到场，照看新生儿，开始诊断过程。
实验性治疗和将来的发展
肾上腺切除术的特定情况
经由腹腔镜切除双侧肾上腺能够有效的减少肾上腺雄性激素，并降低因治疗引起的皮质醇增多症的可能性。只有在常规治疗失败的情况下才可考虑这种手术治疗。在维持有规律地hc和氟氢可的松的替代中，警觉是强制性的，促使建立疾病开始时及时给以应激剂量的习惯。在病人的全部生命期，要监测异位肾上腺剩余组织的激活，这个过程应仅在能安全长期跟踪时实施，并采用伦理学批准的临床研究形式。
crh拮抗药物对cah肾上腺的抑制
在cah，使用cdh拮抗药物在理论基础上是有前景的，但要等待将来药理学性质得到改善的药物的出现。
hc和氟氢可的松加抗雄性激素和芳香化酶抑制剂的治疗
在成功治疗家族性男性性早熟方法的基础上，假设使用抗雄性激素物质阻断雄性激素作用和/或芳香化酶抑制剂阻断雄性激素向雌性激素的转换，可以防止雄性激素升高对成年身高的有害作用。在对cah的短期(2年)研究表明，在糖皮质激素剂量减少的情况下改善了身高速度和骨成熟度的控制，但尚无长期安全性的资料，对生殖功能的影响也尚未了解。必须谨慎监测肝功能。
cah肾上腺素的缺乏
cah病人经受不同程度的肾上腺髓质发育不良和功能紊乱，主要表现为肾上腺素缺乏。肾上腺素可在应激反应中发生作用，可能的治疗问题正在研究之中。
改进的遗传学方法
胚胎植入前的cah遗传学诊断是可能的，但确定其实用性仍有待进一步研究。目前还不能在人类的这种疾病进行基因治疗。
cah疾病中的dhea替代
在以糖皮质激素治疗的cah病人有低水平的dhea。在爱迪生氏疾病的成年病人，已经证明dhea替代治疗的有益作用，但在cah的适用性尚不清楚。
在cah疾病中11β-羟类固醇脱氢酶（11ß-hsd）抑制剂的应用
11β-羟类固醇脱氢酶（11ß-hsd）抑制剂具有调节特定组织糖皮质素的可能性。目前，还没有特异的化合物，选择性抑制11β-hsdi型或ii型，对于非特异的11β-hsd抑制剂的临床经验尚有限。因此，目前不能推荐使用这些抑制剂。
有或无gnrh激动剂时的gh治疗
561名cah病人（大部分为21-oh缺乏）的meta（元）分析显示，总平均最终身高sd分值为-1.4。因此，许多cah病人达到了可接受的成年身高，平均成年身高的损失大大低于人们经常的想象。但是，某些cah病人未达到正常成年身高。在小样本矮身高cah病人的研究中，以单一gh或与gnrh激动剂结合治疗2年，显著地改善了生长速度和预测的最终身高，但尚无成年身高的数据。
结论
该指南涉及了这种复杂儿童疾病的诊断到成年期的所有方面。强调了处理的多学科性质，认识到这样的专家组需要适当的经济补偿和政府的支持。我们对这种疾病的了解仍然存在大量的问题。至今，新的治疗策略正在出现，但作为常规治疗应用前仍然需要较长时间的评估。同时，我们应当将重点放在早期诊断、最佳的内科和外科的治疗方面，并注意顺从性。
先天性肾上腺增生（congenital adrenal hyperplasia, cah）的治疗仍然存在困难。为了寻找最好的治疗方法，阐明治疗处理指南和创新疗法，劳森-威尔金斯儿科内分泌学会(the lawson wilkins pediatric endocrine society, lwpes)和欧洲儿科内分泌学the european society for pediatric endocrinology，espe)于2002年3月14-17日在英国格洛斯特召集了会议，参加者来自四大陆12个国家的40名医生、心理学家、科学家和外科医生，一致同意下列共识声明。 本声明仅针对21-羟化酶缺乏引起的cah，并不包括其它罕见形式的cah。
热门文章推荐
促性腺激素释放激素gnrh类似物对男孩中枢性性早熟治疗的长期结果