1. 前言
中枢性性早熟(cpp)是一种可能具有重大身体和社会心理后果的特殊儿科疾病。该疾病发生于9岁前促性腺激素依赖性青春期开始的男孩。中枢性性早熟(cpp)可因中枢神经系统器质性疾病（例如瘤、感染、外伤或辐射）所致，也可能是特发性的。前者多见于男性，后者多见于女性，表1。
目前，gnrha是治疗cpp选用药物。事实上，这些药物能够修正自然的中枢性性早熟(cpp)过程，恢复病人的生长潜力，已至少在女孩得到了证明。但是，因为男孩中枢性性早熟(cpp)不像女孩那样普遍，所以关于gnrha治疗男性中枢性性早熟(cpp)的长期效果和安全性资料很少。
因此，我们综述了已经发表的受累中枢性性早熟(cpp)男孩以gnrha治疗或未治疗的长期后果的文献，概述gnrha治疗的有效性和长期后果。
2. 未治疗男孩中枢性性早熟的临床后果
关于未治疗的中枢性性早熟(cpp)男孩历史资料表明，主要的长期后果是降低成年身高；未治疗男性病人最终身高约在人群参考值平均数以下-3sds（表2），所达到的成年身高比未治疗女性中枢性性早熟(cpp)病人至少低-1sds，提示男性生长学长期后果比女性更严重。但是，历史资料并没有考虑到身高增长的长期趋势或病情更严重病例的比例可能比当代更多。在过去的10年中，因为父母不同意治疗或过迟的诊断，我们有机会搜集未治疗的中枢性性早熟(cpp)儿童最终身高的资料。资料分析表明男女成年身高都降低，非常接近历史资料中未治疗儿童的成年身高（表2）。虽然我们未治疗的男女病人组样本较小，但是这些数据似乎提示身高增长的长期趋势并未引起未治疗中枢性性早熟(cpp)男性身高后果的好转。
与中枢性性早熟(cpp)有关的其它问题有，改变了成年期身体比例（上肢∶下肢比例>1）、儿童期的社会心理学问题（与同伴交往减少，社会冷漠，学习成绩下降，行为发育改变，攻击性增强，性虐待危险性增加），以及迷人行为的过早增强（例如吸烟，酗酒和药物滥用以及过早的无防卫的性行为），但是这些问题很少在男性证实。
3. 中枢性性早熟治疗策略
中枢性性早熟(cpp)的处理应首先治疗基本病因。因此，对于引起器质性中枢性性早熟(cpp)的各种瘤应当手术或放射治疗。
一项比较外科切除手术和以药物gnrha治疗下丘脑错构瘤-男性器质性中枢性性早熟(cpp)主要病因的研究说明，药物治疗在抑制青春期、减慢骨龄增长方面比外科切除更为有效。此外，长期跟踪研究证实了男孩以及女孩下丘脑错构瘤的非进行性类型。
如同女孩一样，对男孩不能处理的器官性病因，采用药物治疗是明智的。治疗的目的是有效地和选择性地抑制性类固醇分泌，以停止过早的性成熟。此外，通过抑制加速的骨成熟，降低到比生长速度更低的程度，使每个体达到符合其遗传潜力的成年身高。在停止治疗后促使抑制的逆转、长期治疗中的无毒副作用、以及成年期生殖功能的推断是药物治疗中枢性性早熟(cpp)处方中重要考虑的问题。
gnrha是药物治疗中枢性性早熟(cpp)的选用药物。这些药物是自然十肽的合成类似物，在gnrh分子的6和10位置进行化学取代，增加了对酶降解的抵抗和与垂体促性腺物质受体的亲和力，导致gnrh受体的脱敏化，从而抑制垂体促黄体生成素（luteinizing hormone, lh）和促卵泡激素（follicle stimulating hormone,fsh）的释放，降低性腺激素的分泌。某些gnrh类似物的效能是自然激素的20-200倍，并具长效和低毒性。治疗男孩中枢性性早熟(cpp)使用的gnrha的实用配方列于表3，也包括了处理的方式和剂量。相同的药物在女孩使用更加广泛，因为女孩中枢性性早熟(cpp)的发生率较高。
通常使用储库剂型（表3），因为每天的制剂（经鼻或皮下）的顺从性常常出现问题。
在欧洲，尽管某些作者报告以较短的间隔（21-26天）处理，但广泛使用间隔28天的储库型曲普瑞林。对于体重20kg以上的儿童，通常给以3.75 mg（约60-75ug/kg）的剂量；对体重低于20kg的儿童使用一半的剂量。某些作者使用的剂量较大（90-100ug/kg）。
在欧洲（3.75 mg/28天）和美国（7.5-15 mg/28天）以不同剂量使用亮丙瑞林。在日本，报告的剂量范围在10至90 μg/kg/28天。因此，达到完全的垂体脱敏所需最小有效剂量仍然是在争论的一个问题。的确，一定数据表明，即使较高的7.5mg/月的剂量对某些中枢性性早熟(cpp)儿童仍然不充分，甚至可能加剧了疾病的进展。而且，绝大部分试验所报告的数据仅针对了女孩。
储库型戈舍瑞林的结果主要来自英国，并限于女孩。
有几篇文献报告了新的3个月的储库型gnrh类似物在中枢性性早熟(cpp)的应用，主要的研究在女孩，而对男孩中枢性性早熟(cpp)的数据很少。最近，发表了在前瞻性研究中（持续1年）以新的12个月组氨瑞林皮下植入（平均释放65mg/天）治疗3名男孩的数据，证明了全部研究期的睾酮水平得到抑制。
在男孩，缺乏不同剂型有效性和安全性的前瞻性比较研究，不同gnrh类似物的选择仍然有某些任意性，大多根据个人经验、地方性实践或不同国家的不同处方规则，而不是根据基于证据的男女儿童gnrh类似物药动学和药效学研究。
4 gnrh类似物治疗中枢性性早熟男孩的最终结果
表4汇集了gnrh类似物治疗中枢性性早熟(cpp)男孩的成年身高数据。虽然发表的文献证明了不同的最终结果，但与未治疗男孩的身高（表2）比较，所有研究都改善了成年身高。大部分的研究证明，最终身高都高于治疗前的预测成年身高，但在所研究的人群之间存在较大的可变性。
在美国的一项研究中，paul et al.报告，与治疗前预测的成年身高相比，以不同gnrh激动剂方案治疗6名男孩的近最终身高增加，5岁以前治疗男孩的身高增长更多；但是，治疗组仍然低于靶身高8.5cm左右。美国另一项研究中，oerter-klein et al.对大部为非特发性cpp的18名男孩，每天以地洛瑞林治疗，最终身高仍然低于父母身高中值，但显著高于治疗前的预测成年身高（表4）。
在欧洲，galluzzi et al.报告了以储库型曲普瑞林治疗的11名特发性cpp男孩，最终身高比初始预测身高高6.7cm，并接近了靶身高（表4）。在后来的欧洲、以色列和印度的研究中，都使用了储库型曲普瑞林，成年身高高于靶身高。在一些报告中，对某些病人使用了一种以上的药物进行了治疗，最终身高在靶身高以下1.8~8.2cm。事实上，除了一项报告之外，所有研究都观察到成年身高比开始治疗前预测身高有显著的增长。
在日本，tanaka et al.报告了以亮丙瑞林平均治疗4.1年的13名男孩，达到的平均最终身高低于平均靶身高4.4cm。在这项研究中，与治疗前预测成年身高相比的身高增长说明了较差的治疗结果（表4）。
不同研究结果相对不一致，可能至少部分地由于每项试验中男孩受试者的例数较少、开始治疗时病人生长学特征的异质性、开始治疗的年龄、特发性与器质性病人的百分数、以及使用了不同的药物和剂量。此外，某些报告中的不一致和身高出现负增长（表4）可能反映了评价身高增长的困难，在某些研究中依据了青春期开始时的预测身高，以及使用b-p法高估了这种疾病的真实最终身高。确实，研究应用cpp男孩骨龄的预测方法可靠性的资料很少。
为了研究某些存在的问题，一项欧洲多中心研究对cpp男孩大样本以标准化gnrh激动剂（储库型曲普瑞林，3.75mg/kg/28天）进行治疗。该研究清楚地证明，最终身高与靶身高无显著性差异（表5）。而且，与6岁后开始治疗相比，6岁前开始治疗男孩有显著更多的身高增长（表5），但两组间的最终身高无显著性差异，都达到了各自的靶身高。因此，虽然开始gnrh治疗时年龄较小病人身高增长更多，但年龄较大男孩也得益于治疗。在欧洲多中心研究中，器质性和特发性cpp病人例数相似，研究结果表明以储库型曲普瑞林治疗，器质性cpp病人达到的最终身高低于特发性cpp病人（表5）。另外，特发性cpp病人的成年身高与遗传靶身高相同，而器质性cpp病人的最终身高显著低于靶身高（表5）。曾经有报告，患有可能从根本上损害生长的1型神经纤维瘤的5名男孩有不良最终治疗结果。因此，在估价gnrh类似物治疗cpp男孩的长期效果时，应当考虑到cpp的病因。某些参数的大标准差，特别是总的身高增长，可能取决于身高预测方法中的问题和研究的回顾性质、治疗实践的区域差异、使用了不同的开始gnrh类似物治疗标准、以及不同参加国家的病人青春期开始与治疗开始之间的间隔不同。
5 gnrh类似物治疗的最佳化
不是所有的青春期开始早的儿童都需要gnrh类似物治疗。事实上，已经报告了 “缓慢进行性变异体”的男女孩，对于这样的儿童不治疗并不影响成年身高。
虽然尚无治疗指征的普遍共识，但在表6中汇总了选择cpp男孩为治疗候选者的实验性标准，然而应当注意，对所有青春期早熟男孩的临床追踪是强制性的，与是否决定开始治疗无关，以确保最好的结果。
关于治疗停止，女孩治疗结束时的骨龄与gnrh类似物治疗后身高增长负相关。确实可以认为在年龄接近青春期生理年龄中位数时停止治疗可改善最终身高；某些作者报告，较长的治疗持续时间与较高的最终身高相关，与停止治疗年龄无关。在男孩，治疗后的生长与停止治疗时的骨龄高度相关。青春期开始正常的男孩，身高和速度在13.5~14岁左右达到高峰，在骨龄接近身高速度高峰时停止治疗可能改善成年身高。
6 gnrh激动剂治疗cpp男孩的长期安全性
gnrh类似物治疗对男孩生殖功能、身体组成和骨健康的资料很少。未治疗男孩的后果基本不清楚，因为治疗与未治疗病人的比较是不可能的。
manasco et al.报告，4名器质性cpp男孩的血清睾酮水平显著增长，在停止gnrh类似物治疗后达到了类似于治疗前3个月的数值。停止治疗1年后，血清睾酮水平在正常成年范围之内。在同一研究中，停止治疗后3个月睾丸体积开始增长，1年后达到治疗前的数值。后来，这个研究组在以gnrh类似物平均治疗8.8年的下丘脑错构瘤引起cpp的11名男孩，报告了停止治疗后的睾丸体积发育。结果表明，睾丸体积的进行性增长与青春期开始正常的6名对照无显著性差异，在停止治疗后1年血清睾酮和促性腺激素升高到正常范围，此后与正常值无显著性差异。
一项意大利的研究报告了在以gnrh类似物平均治疗5.6年而青春期晚发育的9名cpp病人（44.4%特发性cpp,55%器质性cpp）的生殖轴，发现完整的青春期发育和正常的睾丸体积（-0.4 ± 1.1 sds），lh、睾酮水平、fsh和抑制素b进入正常成年范围，对6名病人的精液分析结果正常。在这些病人中，经超声检查睾丸结构未发生变化（未发表资料）。但在feuillan et al.报告的11名病人中的2名（18%）出现了提示gnrh类似物治疗期间睾丸微钙化的声谱仪特性。结合我们的和feuillan et al.的资料，有10%的发生率，约为男性青年无症状人群中发生率的四倍。虽然在无其它睾丸瘤风险因素受试者，睾丸微钙化超声成像的临床意义仍然不清楚，但某些数据提示了与睾丸癌关联的可能性。因此，对这方面的问题应当进一步的研究。
gnrh类似物治疗cpp女孩的一个长期问题是超重。在男孩，palmert et al.证实50%的gnrh类似物治疗男孩在停止治疗时的体重指数（bmi）在85百分位数之上，但71%的病人在治疗前已经在85百分位数之上。研究特发性cpp女孩bmi的其它作者推断，在开始gnrh类似物治疗时病人多为肥胖，既不持久，也不与gnrh类似物治疗相关。最近，我们使用双能x吸收法研究了一组以gnrh类似物治疗女孩达到成年身高后的身体组成，发现与治疗前的数值相比瘦体重下降，脂肪增加，而bmi仍然无变化，提示以gnrh类似物治疗的cpp病人在青春期后期脂肪稍增加，我们将在男孩进行类似的研究。
关于gnrh类似物对骨矿化的影响，某些作者提出儿童垂体-性腺轴长期受到抑制可能降低骨矿物质密度（bone mineral density，bmd），因而损害骨量峰。虽然尚无cpp男孩开始gnrh类似物治疗后bmd发育的资料发表，但小样本男孩达到成年身高后，腰椎的面积和体积bmd正常，提示治疗对骨量峰无长期不利影响。
7 结论
总之，至今对于男性cpp及其治疗的评价研究较少。现有研究显示，gnrh类似物长期治疗增加了最终身高，大部分男孩进入到靶身高范围之内。年龄较小的和特发性cpp病人可能更多得益于治疗，而器质性cpp男孩可能有较差的长期身高预后。储库型曲普瑞林较其它类似物有更好的最终结果，但在作出决定性结论之前尚需更均质的大样本病人数据。缺乏不同剂型和治疗方案的随机化比较研究。也需要cpp男孩大样本的研究，来更好地确定开始和停止gnrh类似物治疗的标准，以最佳化治疗结果。另外，gnrh类似物治疗对青春期后期的睾丸功能、bmi和bmd可能是安全的，但应当对追踪至成年期初期的病人进行评估，以得出明确的结论。在停止治疗和达到最终身高时应当考虑对睾丸结构的声谱仪评价，以评估睾丸微钙化的出现