青春期生长是体质性生长和青春期延迟男孩成年身高的决定因素
claudie rensonneta, francois kanena, christine coremansa, christian ernoulda, adelin albertb, jean-pierre bourguignona
a department of pediatrics, division of ambulatory pediatrics and adolescent medicine, and b department of biostatics, chu sart tilman, university of liege, belgium
关键词:
生长 青春期 成年身高 体质性生长和青春期延迟
摘要：
体质性生长和青春期延迟男孩的成年身高可能和父母（靶）身高不一致。我们的目的是研究不同生长时期使成年身高高于或低于靶身高的重要性。在本回顾性研究中，将39名病人在20岁以后测量的成年身高与靶身高、6岁和12岁年龄时、以及诊断青春期延迟时（平均14.6岁）的身高进行比较。28名病人未治疗，11名病人接受庚酸睾酮（50或100mg，6个月）治疗。因无差异将两组生长数据合并。以标准差单位表示的平均成年身高（-0.6±0.8）与靶身高（-0.5±0.6）相似。但成年身高存在明显的个体差异，处于低于靶身高1.7sd（11cm）至高于靶身高1.4sds（9.5cm）之间。多元回归分析表明，决定成年身高与靶身高之间差异的最显著的因素是青春期身高的赶上生长（p<0.002）。
我们结论，青春期赶上生长的大小是体质性生长和青春期延迟男孩成年身高的显著决定因素，因此，最佳化青春期生长对于矮身高和青春期延迟男孩的成年身高有重要治疗作用。
horm res 1999, 51:223-229
前言
体质性生长和青春期延迟（constitutional delay of growth and puberty, cdgp）是男孩的常见疾病，这样的病人生长减速并因青春期延迟而矮身高。在青春期出现或给以睾酮治疗时才出现赶上生长。因为cdgp病人就诊时身高矮，使用氧雄龙或雄性激素治疗干涉可能影响骨成熟（骨龄），因此，最终身高是应当考虑的一个问题。大部分研究发现，cdgp病人达到了他们的遗传潜力，平均成年身高与靶身高相似。但某些作者报告，平均身高低于靶身高1~2 sds。本回顾性纵向因素描述这种cdgp病人最终身高与靶身高可能影响因素，并描述这种差异的关键生长期。
受试者和方法
选择56名青春期延迟的男性病人（年龄13.5岁后睾丸体积≤4ml）。包括标准：（1）测量成年身高时的生活年龄（ca）至少20岁；（2）有6岁至诊断之间的生长数据；（3）追踪证实青春期自发开始；（4）无引起发育延迟的内分泌和慢性疾病。通过电话或e-mail与病人联系，请他们报告最近由医生测量的身高。在56名病人中，有39名得到了身高数据。测量成年身高时的生活年龄为27.0±4.7岁。28名病人未接受治疗。11名病人在观察到自发青春期发育进展后，以庚酸睾酮治疗（25或50mg，每月2次，6个月）。表1为两组病人的临床特征。除了6岁和12岁时身高sds外，2组之间无显著性差异，因此将数据结合在一起进行随后的分析。图1为治疗和未治疗病人的个体数据。
使用身高计测量身高。由学校每年的医学检查获得回顾的身高数据。使用tanner et al.参考标准，将年龄身高数据以sds表示，计算靶身高（以性别修正的父母身高中值），并使用同样的标准以sds表示。在诊断时拍摄左手x线片，根据tw2-rus方法评价骨龄（ba）和预测成年身高。在10名病人，因为有显著过早的生长速度下降或血清胰岛素样生长因子（igf-i）浓度低于青春期前正常参考值，所以调查胰高血糖素刺激试验（0.1mg/kg，最大剂量2mg）中的gh分泌反应。在肌肉注射50mg丙酸睾酮后3天进行胰高血糖素试验，使用常规放射免疫方法测量gh和igf-i。所有病人的gh反应>10ng/ml（20mu/ml）。
统计分析
数据以平均数和标准差表示。使用t经验比较平均值。使用多元回归方法，分析成年身高与靶身高差值与6岁至成年身高不同时期的身高sds变化之间的关系。所有结果的显著性水平为5%。
结果
cdgp病人平均成年身高（-0.6±0.8，sds）与靶身高（-0.5±0.6）无差异显著性，两参数的大部分个体数据分布相似（图1）。在年龄6.2±0.8岁时，身高sds为-1.4±0.4，在11.8±0.4岁时，身高sds为-1.8±0.7。1/3病人的身高sds低于-2。在cdgp诊断时（14.6±0.8岁），平均身高sds显著下降到-2.9±0.7（图1）。
如图2所示，除3名病人外，所有病人在6~12岁期间，身高sds有一定程度的下降。在12岁至诊断年龄之间，所有病人身高sds进一步下降，并且更加显著。然而，身高sds变化的最重要的时期是在青春期，在诊断至成年身高之间，身高平均赶上生长 2.3sds，个体数值的分布也比生命早期更加分散（图2）。成年身高与靶身高差值的平均数减小到0，但分布范围在-1.7sds（低于平均数11cm）至 1.4（平均数之上9.5cm）之间。
成年身高与靶身高正相关（r=0.4）（图3），但是显著低于以前所报告的正常人群的相关系数（r=0.7）。个体数值相当分散，某些病人意外的矮于父母身高，而其它病人又相当的高于父母身高。预测的成年身高（y）与成年身高（x）显著相关（r=0.7），线性回归方程如下：y=0.584x 65.7。但是，预测是不准确的，与成年身高相差的平均数为－4.9±3.8cm。
我们应用多元回归分析，由青春期身高赶上生长（即成年身高减诊断时身高，x1）、6岁身高减12岁身高（x2）和12岁身高减诊断时身高（x3），预测成年身高与靶身高差值（y），得到下列公式：y=0.628x1 0.532x2 0.411x3 -0.8。多元相关系数0.54，而变量x1的回归系数高度显著（p=0.001），变量x2（p=0.11）和x3（p=0.09）则无显著性。在青春期中的赶上生长是唯一的决定成年身高与靶身高sds差值的因素（图4a）。青春期的赶上生长也与诊断出青春期延迟时的骨龄延迟相关（r=0.57）（图4b）。当由诊断时生活年龄、诊断时的骨龄和诊断时的骨龄延迟进行多元回归分析，来预测成年身高与靶身高sds差值时，未发现显著性相关。
讨论
因为在比利时，每隔1~2年在学校专业护士进行身高测量，所以我们回顾性研究了学校身体检查的生长学数据。由我们诊所档案获得cdgp诊断时的身高数据，成年身高由病人访问医生测量后，由病人报告。在在非标准化条件下测量，某些身高数据是不准确的。ceowne et al.发现，当自己报告身高时有高估的趋势。另有人发现，与测量的身高比较，回忆的成年身高是可靠的。报告的身高可能影响了我们的数据，但这样的方法学的偏差不可能导致我们的结果。
至今，很少以有研究报告cdgp病人青春期前的生长数据。在本研究中我们证明，在6岁时身高百分位数已经低于成年身高。说明cdgp病人的生长障碍在生命早期已经开始，因此青春期延迟可能是生命早期开始的生长缓慢模式的一个组分。但是我们看到，在6~12岁期间身高的损失相当有限，最多的损失出现在12岁至诊断cdgp的期间，在12岁至达到成年身高期间，生长模式的异质性最为明显。在这个期间雄性激素的缺乏，以及随后身高增长的延迟，影响了身高生长速度。除了这些内分泌因素外，相对较低的靶身高也提示了遗传的或家族的因素的影响。在绝大多数的研究中，cdgp男孩的平均靶身高的确低于人群50th百分位数（表2）。
在cdgp男孩，因为就诊时通常较矮，而且可能要使用合成的或性类固醇治疗处理，所以提出了对骨龄和生长潜力影响的问题。我们发现，cdgp男孩的成年身高与他们的靶身高一致。这样的观察可能受比利时成年人每10年增加1.2cm的长期趋势的影响。因为我们使用了类似参考标准计算了靶身高sds和成年身高sds，所以没有考虑这种影响。根据30年的差距，靶身高的长期趋势应当达到了3.6cm（0.55 sds）。但是这种差异同样影响了所有的身高数据，并不能改变成年身高与靶身高差值个体变异的显著性。因为与其它研究一样，我们发现预测的成年身高不准确，导致一定程度的低估，所以没有使用预测的成年身高。
因为cdgp男孩的平均成年身高与许多研究中的父母平均身高一致，所以导致了下述看法，即病人成年身高的个体差异主要由靶身高的差异所决定。但是这样一种认识并非来自于事实，因为我们研究病人的成年身高与靶身高之间相关系数相对较低（r=0.4），而且与其它研究报告的0.3~0.5的相关系数一致。与zachmann et al. 以前所强调的一样，这样的相关系数低于正常人群0.71的相关系数。在其它矮身高疾病，例如垂体机能减退或特纳综合征，所报告的相关系数在0.6~0.8之间。因此，与正常人群不同，靶身高不是预测垂体机能减退和特纳综合征病人成年身高的最显著的因素。在本文中，我们发现靶身高不能准确预测cdgp男孩的成年身高。cdgp男孩成年身高与靶身高之间弱相关，可能与我们观察到的成年身高与靶身高之间存在明显个体差异有关。bramswig et al.曾经报告过这样的结果，cdgp男孩平均成年身高与靶身高类似，个体差值在-12~ 14cm之间对称分布。这些数值与albanese 和stanhope的报告显著不同，在78名cdgp男孩中，75名男孩成年身高低于靶身高，提示了这些作者所研究的病人与我们的不同。的确，异质性病因可能解释了为什么某些研究中平均成年身高与平均靶身高相似，而另一些研究则低于靶身高的问题。使用多元回归分析，albanese 和stanhope发现，诊断cdgp时的身高速度和身体不成比例的程度是成年身高与靶身高差值的显著预测因素。虽然我们未研究身体比例，但我们不同的病人定义和特征可能解释了上述不同的观察结果。我们的数据强调，青春期身高赶上生长在导致cdgp男孩靶身高与成年身高差异中的重要性。青春期生长对成年身高的作用的基本机制尚不清楚。
与rochiccioli et al.的研究一样，我们的研究证实赶上生长是诊断时骨龄延迟的直接作用，这并不奇怪。我们的研究结果对cdgp男孩的治疗处理有实践意义。这个结果提示，最大化青春期生长突增的最佳治疗策略可导致成年身高的增加。如表2所说明，仅几项研究发表了使用氧雄龙或长效睾酮酯治疗后的数据。总体来看，治疗与未治疗病人的成年身高无显著性差异。本研究结果也与这些研究的结果一样。使用低剂量类固醇的随机化研究可进一步阐明对成年身高的可能作用。在这一方面，睾酮透皮吸收药贴比肌注长效睾酮酯更接近生理性。