青春期前儿童的生长轨迹
m. hermanussen1, l. grasedyck1, k. kromeyer-hauschild2, m. prokopec3 and h.chrzaster-spruch4
1 aschauhol, 24340 altenhof germany; 2friedrich schiller university, institute of anthropology abd human genetics, 07743 jena, germany; 3national institute of public health, 10042 praha, czech republic; 4department of pediatrics, university medicine school, lublin, poland.
摘要：
本文描述了青春期前儿童普遍的生长轨迹特征。生长轨迹证明了健康个体儿童后来测量的身高（或身高sds）所可能处于的区域范围。生长轨迹在几年内是确定的，对于测量时间不敏感。为强调与正常生长相分离的异常生长形式，提出生长轨迹的概念。
由六项国家生长研究大样本获得纵断的生长数据：德国的耶拿，波兰的卢宾，法国的巴黎，捷克的布拉格，和瑞士的苏黎世，总计515名健康男孩和532名健康女孩，在美国伯克利进行研究。青春期前男孩有402组每年身高测量数据（3-11岁），青春期前女孩有416组数据（3-10岁）。身高转换为身高sds。然后，计算个体平均sds，再由身高sds中减去平均sds，得到个体身高sds残数。应用聚类分析，根据相似性与非相似性（方差）分组（聚类）。我们将鉴别出的相似类成为轨迹。我们发现，青春期前男孩存在5种生长轨迹，每种包括有4%~37%的男孩。有20名男孩不能归类于这5种轨迹。在女孩也得出了非常类似的结果，存在5种青春期前生长轨迹，每种包含3%~50%的女孩，有23名女孩生长无规律，不能归类。生长轨迹窄，平均宽度在身高标准差（sd）的12.1%~14.8%。大部分儿童表现出几乎平行的身高sds模式，其它表现为下降，上升或倒u型模式。在特别矮的和高的儿童未发现这些模式表现。初步数据支持了生长轨迹概念的实用优点。
annals of human biology, 2002, 29(6):667-676.
1 前言
我们习惯以系统测量的身高来监测儿童的生长。良好的临床实践提倡在生长图表上绘出身高。尽管某些儿童似乎严格地沿一定身高百分位数通道生长，但也有一些无任何医学病因表现的儿童生长横跨百分位数曲线。最近，对第一次苏黎世纵断生长研究中青春期前儿童个体生长可变性的再次研究，未能支持严格的生长渠道化概念，提出了横跨百分位数曲线是儿童生长发育的正常事件。
我们通常由身高测量得出生长速度，最好是1年或半年的间隔，并在生长速度生长图表中绘出，或是分析一定时间间隔内身高sds的变化。但儿童生长的“自然”记录极少是严格等距的，大部分儿童的测量无规律，甚至间隔很频繁，显著短于身高生长评价所建议的适当间隔。而且，因为短期的生长非线性，所以，当常规估价每年生长速度时，大部分自然身高测量系列出现相当大的问题。
为了克服这些问题，我们已经在关注生长轨迹的概念。使用术语“循迹”来表示一定时间间隔内纵向测量的个体特征位置的相对保持。生长轨迹指示了健康个体后来测量的身高（或身高sds）将主要出现的百分位数区域。生长轨迹可在数年内不变，对于测量的时间并不敏感。在这个时间区间内个体测量次数越多，越能够更好地描述各自的百分位数区域，即生长轨迹。传统的“渠道化”生长的观点意味着所有的儿童都同样沿着平行于各自百分位数的生长渠道生长（平行于百分位数的生长），但生长轨迹认为有多种发育渠道，某些可能完全沿着百分位数，而其它的渠道则不完全如此。不同的儿童可能沿着不同的生长轨迹生长，然而我们却不了解，为什么某些儿童选择了某种生长轨迹。另一方面，不同的儿童可能也沿相同的轨迹生长，因为最近证明婴儿生长的轨迹数量有限。
生长轨迹是窄的，其宽度受到测量误差的影响，也受到短期生长特征的影响。但也仍然是宽大的，以致许多个体生长的可变性，特别是短期模式，落在置信区间之内时仍旧无形。
本研究描述青春期前儿童普遍的生长轨迹。青春期前定义为男孩3~11岁、女孩3~10岁的发育期间，并未考虑个体是否出现青春期临床征兆。
2. 材料和方法
由6项国家生长研究大样本获取身高纵向数据：德国的耶拿，波兰的卢宾，法国的巴黎，捷克的布拉格，和瑞士的苏黎世，总计515名健康男孩和532名健康女孩，在美国伯克利进行研究。402男孩和416女孩数据可用于青春期前生长的分析，在其它文献中已经有详细报告。所有儿童的测量期间至少6年，大部分由出生至成熟，一般为1年间隔，少数为6个月或更短的间隔。因要进行比较，所以仅使用每年的身高测量进行分析，并转换为身高sds。为了最小化种族差异，对每名儿童使用自己国家的标准，例如，伯克利儿童使用伯克利标准，耶拿儿童使用德国标准，卢宾儿童使用波兰标准，等等。身高sds的变化适合于描述一段时间间隔内的生长速度。
在将身高转换为sds后，计算每名儿童的平均身高sds（sds平均=（sds1 sds2 sds3…sdsn）/n）。由身高sds减去平均sds得到个体身高sds残数，身高sds残数与身高的高与矮无关，每名儿童的平均身高sds残数=0。
对个体身高sds残数，使用聚类分析分类，并分类为类似性和非类似性组中。类似性由身高sds残数的方差确定。聚类包含最低数量的儿童，拒绝低于一定大小的类别和非匀质生长的儿童。这种分析方法能够鉴别出生长类似的儿童。因为我们仍然缺乏对类别数量和大小的了解，所以我们决定一种类别应至少包括原样本的3%的儿童。
2.1．随机模拟的生长
为了估价青春期前自然生长的随机数量，我们随机模拟的“生长曲线”由9次身高测量（身高sds）构成，并将随机模式与每年身高sds的自然系列进行比较。这种模拟以高斯分布（平均数=0，标准差=1）随机数开始（3岁时的身高sds开始），至11岁时的身高sds，取9个随机的身高sds与－1)的关系如下：
sds(i) = sds(i－1) 误差
残数的误差项有方差（1－r2），r是sds(i)与sds(i－1)之间的相关系数（表1，男）。那么，随机误差项q的分布为n(0,1)，则：
sds(i) = r×sds(i－1) q×√（1－r2）
可重新排列为：
sds(i) = r×sds(i－1) （r－1）×sds(i-1) q×√（1－r2）
因此随机增量反映了青春期生长身高sds的自然变化。我们共生成了286个生长速度年变化的随机身高sds系列，与自然生长平行。并进行了与自然身高系列相同的聚类分析。
3. 结果
表1为402名青春期前男孩和416名青春期前女孩的每年身高sds与身高sds变化（△sds=√2（1－r）的标准差，男孩的相关系数稍高。对每年测量系列进行聚类分析，在402男孩身高sds残数系列中的382个体系列，鉴别出了5种男孩生长轨迹，每类含有4%~37%的男孩（图1）。其余20男孩系列表现无规律，不能确定类别，在进一步的分析被拒绝。在女孩得到了类似的结果，在416女孩身高sds残数系列中的393个体系列，鉴别出了5种女孩生长轨迹，每一类别包含了3%~50%的女孩（图2），23名女孩被拒绝。
生长轨迹以平均数和95%的置信区间表示。95%的儿童在其中的一种轨迹内生长。生长轨迹是窄的，男孩轨迹的平均宽度为身高sd的12.1%，女孩轨迹平均宽度为身高sd的14.8%，男孩的轨迹稍窄于女孩。
大部分儿童（37%的男孩和50%的女孩）表现为身高sds几乎水平的生长模式（生长轨迹1）。我们也发现了下降的生长轨迹，0.077身高sds/年，女孩－0.094身高sds/年（生长轨迹2）；以及增加的生长轨迹，其斜率为男孩0.075身高sds/年，女孩0.094身高sds/年（生长轨迹3）。生长轨迹4为倒u型模式，与以前报告的“青春期前生长突增”相一致。男女孩轨迹5均为儿童期早期身高sds下降。在特别矮的和高的儿童未发现占优势的生长模式。
3.1. 随机模拟
随机模拟的“生长曲线”几乎与自然曲线难以区分。聚类分析揭示5种生长轨迹，不仅包括主要的水平轨迹（1/4的随机化曲线），而且也包括了下降的、增加的和曲线模式的生长轨迹。因此，我们证明青春期前自然生长与随机模拟模式无显著性不同。
4. 讨论
生长渠道化或与百分位数平行生长不是一种新的观点，最早由tanner所提出，他证明了成年身高与同一个体儿童时的身高相关，相关系数范围在0.7~0.8之间。最近，karlberg和luo发表了类似的结果。甚至在疾病或饥饿暂时中断正常身高生长过程时，赶上生长通常能够补偿这种生长损失，使生长返回到原来的百分位数上来。这些观察反映了长期生长的特征。
mulligan et al.完成了一项社区调查，在儿童入学时（平均年龄4.9岁）和3年后测量身高。他们发现，这些年中2.3%的儿童身高sds下降了，而1.9%的儿童则增加了，身高sds下降与增加在0.67以上。这些数据与bailey发表的青春期前儿童每年身高变化理论相一致，也支持了生长渠道化观点。
但是，也存在反对这种观点的证据，主要来自于短期生长研究以及其它研究。发育速度加速或减速的儿童可能相当大的偏离年龄身高平均数，大部分临床医生都察觉到，健康儿童常常在没有任何医学原因情况下横跨百分位数曲线。最近对第一次苏黎世纵断研究中儿童青春期前生长个体可变性的再次研究，未能支持生长渠道化的观点，仅1/4的儿童的生长在身高sds≤0.5的渠道内，2/3的儿童跨越了1以上的身高sds，提出发育中儿童横跨百分位数是正常事件。
显然，分析生长速度不是无价值的工作任务。生长似乎表现了某些稳定的性质，由长期来看像是渠道化；但在短期中，无疑是非线性的、非渠道化的和不可预测的。许多临床数据质量的实际局限性加重了这个理论性的问题：儿童生长的自然记录通常不是每年等距或严格测量，却被强制用来计算常规生长速度。
使用生长轨迹的概念可以克服许多这类的问题。使用术语“循迹”表示在一定时间间隔内个体某些纵向测量特征位置的相对保持。本文所提出的概念与以前goldstein所提出的有所不同，他使用个体测量数值距平均数的变化，作为个体生长稳定性指数，使用个体生长曲线彼此跨越作为生长分离指数，来评估个体生长模式的稳定性。本文使用的生长轨迹的概念说的是可能性区域：即不管何时测量，后来的身高将主要处于这个区域之中。
本文分析依据6项不同国家生长调查大样本中的402名男孩和416名女孩青春期前身高纵向测量数据，之所以选择这6项国家生长调查是由于它们有名望，并可以相当大的样本证实以前的结果。仅1/3的男孩和一半女孩表现出水平生长轨迹，即在青春期前保持百分位数的位置，其它儿童表现出向上或向下的生长轨迹，仅少数为倒u型生长模式，与儿童期中期的生长突增相一致。青春期前男孩的生长可变性稍小于女孩。
青春期前儿童在数量有限的轨迹内生长。我们有趣的看到，这些轨迹与随机模拟的轨迹几乎无法区分。这确实表明，是聚类运算本身将发育模式连续谱转换成不同的轨迹，即不能将每种轨迹看作为生物学实体。此外，随机模拟提示，增加和下降模式不反映早成熟者向上和晚成熟者向下跨越百分位数的速度效应，因为随机模拟未包括成熟速度的差异。然而，自然生长轨迹之间的相似性和随机模拟模式，不应得出随机性是青春期前生长的强力“调节因素”，相反，我们的假设是，许多环境因素潜在调节生长，其中某些可能以类似随机的方式妨害了儿童的发育。但目前，我们还不能进一步澄清环境因素的影响，因为本样本中的儿童没有这一类的资料。
生长轨迹概念确定了可能性区域和个体身高增长的95%置信区间。这个概念不适合于描述个体儿童短期的生长模式。在生长轨迹中仍然不能发现许多短期的生长特征，例如微小生长突增，间歇性生长停滞，或甚至青春期前2年的节律，只有少量曲线（轨迹4）可以解释为“儿童期中期生长突增”的曲线。
但是，我们认为这不是一个缺点。而是完全相反，在短期生长不可预测和测量误差的背景下，这个概念的稳健性也能描述将来的生长，即生长轨迹能够外推，用来预测健康个体未来几年期间的身高测量。生长轨迹的这种性质具有预见性，因为我们关心的是改善脱离正常的生长偏离。使用纵向身高筛查生长障碍-女孩特纳综合征的初步数据支持了这种看法，强调了生长轨迹的实用优点。健康的儿童仍然处于生长轨迹之内，但特纳综合征偏离了轨迹，因而可以比目前的方法更早地进行诊断。对生长疾病儿童日常家庭测量的临床研究也提出，生长轨迹增加了生长监测的选项。由于在临床中生长轨迹的应用价值，我们特意地限制了使用特征化身高sds的其它方法，例如主成分分析的使用。应进一步的研究，以确立青春期生长轨迹，并以类似的方法分析体重指数的纵向数据。