矮身高儿童对gh治疗有良好反应相关因素的鉴别：answer计划研究结果
peter a lee,1 john germak,2 robert gut,2 naum khutoryansky,2 and judith ross3
1department of pediatrics, milton s. hershey medical center, penn state college of medicine, hershey, pa, usa; 2novo nordisk inc, princeton, nj, usa; 3department of pediatrics, thomas jefferson university dupont hospital for children, philadelphia, pa, usa
摘要：目的：使用美国诺德生长激素（norditropin研究：web注册研究计划（answer）数据，鉴别对gh激素治疗儿童生长相关的因素。方法：符合条件为gh缺乏、多种垂体激素缺乏、特发性矮身高、特纳综合症或有小于孕龄儿病史的未使用过gh的儿童（n=1002）。使用纵断统计学方法，鉴别预测ghd病人2年治疗后身高sds与基线之间变化(δhsds)的因素。结果：在观察期间，所有不同诊断类别的δhsds逐渐增加。按显著性排列，δhsds的显著性预测因素为：4个月时的身高速度（hv）>基线年龄>基线hsds>基线身体质量指数（bmi）>胰岛素样生长因子i（igf-i）sds；性别无显著性。4个月时hv和bmi sds为正相关，而基线年龄、hsds和igf-i sds 与δhsds负相关。结论：这些结果可能有助于根据治疗前的特征和早期生长反应指导gh治疗。 （int j pediatr endocrinol. 2011; 2011(1): 6.）
前 言
外源性生长激素治疗已成为完全接受的儿童生长障碍治疗方法。自1985年出现重组人生长激素（rhgh）以来，美国食品药物管理局已经批准了治疗许多降低身高生长的疾病，包括gh缺乏（gh deficiency，ghd）、特纳综合症（turner syndrome，ts）、努南综合症（noonan syndrome，ns）、小于孕龄儿出生的儿童（small for gestational age，sga）、普拉德-威利综合症（prader-willi syndrome，pws）、特发性矮身高（idiopathic short stature，iss）和shox（short stature homeobox，矮身高同源框）基因单倍体不足。
已经证实gh治疗增加不同生长疾病儿童的短期身高和成年身高。但是，在不同诊断类别中对这种治疗的反应有相当大的可变性，更加难以决定是否以gh治疗，何时开始治疗，以及使用多大剂量治疗。
临床试验和分析报告提示，有多种因素影响对gh治疗的反应。iss病人对gh治疗有更好反应的变量包括第一年的生长反应、开始治疗时的较小年龄，开始治疗时身高与靶身高sds的差值(hsds)，以及gh剂量。其它的因素可能包括基础遗传疾病，共存疾病和对治疗的顺应性。目前，已经提出了结合病人和治疗相关信息的身高预测模型，包括预测单纯或特发性ghd、sga、慢性肾病、iss和ts病人对gh反应的模型。这些模型有助于个体化gh治疗计划，并可根据早期生长反应调整治疗。即使gh治疗方案可以根据生长反应模型预测，但现有的模型仅解释了gh反应可变性的一半左右。在现有模型上增加遗传的、生化的以及其它新变量可能改善准确性和临床效用。
自2002年来，answer注册计划就开始搜集接受诺德生长激素（norditropin）的病人信息。参加answer计划在于医生的决断，并包括了使用生长激素治疗的不同诊断疾病。本文的目的是报告不同诊断疾病类别的生长反应，鉴别ghd儿童gh治疗头2年内与更大生长反应有关的因素。
方 法
answer注册计划
本分析数据来自于answer注册计划。answer注册计划搜集美国以诺德生长激素治疗病人的长期和安全性资料，参加研究的医生使用answer注册计划格式，输入病人病史和身体检查数据，所有病例都取得了知情同意书。虽然注册登记了以前无gh治疗和经gh治疗的病人，但为了本研究的目的，本研究仅包括了下列不同诊断类型中未经gh治疗的病人：1）ghd（单纯/特发性），2）多种垂体激素缺乏（mphd），3）ts，4）iss。
研究方案
在第一次访问和/或追踪访问时搜集病人数据，包括年龄、gh剂量、hsds、胰岛素样生长因子i（igf-i）sds、体重指数（bmi）、骨龄和每年身高生长速度（hv）。也记录刺激试验最大gh浓度，根据国家疾病预防和控制中心标准公式计算身高和bmi sds。使用诊断系统实验室的标准计算igf-i sds。搜集基线和gh治疗4个月、1年、2年时的数据。在1个月的窗口之内搜集4个月时的数据，在3个月的窗口内搜集1年、2年时的数据。为了消除可能的错误，使用下列原则排除病人：无基线、4个月、1年和2年时身高的；基线年龄为0或>18岁；基线hsds小于-5或大于 2的；基线身高<35cm或>200cm的。另外，关键变量基线数据或后来数据难以置信的病人也将排除（根据这些标准，3.77%的受试者被排除）。
回归模型
使用纵断统计学方法鉴别具有显著性的预测hsds变化(δhsds)的因素。模型包括第一年和第二年治疗追踪搜集的δhsds，对第一年hv与基线年龄平均值曲线应用平滑方法。由于mphd、ts、sga和iss病人数量有限，仅对ghd病人进行了回归分析。使用多项式回归构建曲线，在身高sds并非基线年龄的函数前提下，二次函数就提供了充分的拟合，虽然更多的项（例如，3次和4次函数）无统计学显著性。
结 果
基线人口统计学
answer注册计划包括有9000名病人的信息，所选择诊断类别中(ghd，mphd, ts，sga和iss) 共有1002名未经gh治疗的病人符合进入分析的标准。表1为不同诊断类别受试者的基线特征。研究包括了698名ghd、71名mphd、60名ts和50名iss病人的纵断数据。mphd、sga、ts组平均基线年龄(分别为6.4,7.1和8.5岁)低于ghd和iss组（分别为10.9和11.2岁）。ghd和mphd病人的平均基线gh峰值最低(分别为5.5和3.6ng/ml)。mphd病人的平均基线gh剂量(μg/kg/d)最低，与较高程度的gh缺乏和以及相关gh敏感性相一致。所有诊断组2年治疗中gh剂量的增加未超过0.007mg/kg/d，说明变化范围较窄。
身高结果
表2为gh治疗2年对δhsds的影响。δhsds逐渐增加，其范围为：4个月时0.15（iss）至0.37（mphd）；在2年时0.82（ts）至1.20（mphd），mphd和sga在1年时和2年时的δhsds最大。4个月时mphd的hv为13.6cm/年，其它疾病组在8.33（ts）至9.96（sga）cm/年之间（图1）。在每诊断组中，第一年中的hv最大，在第二年中逐渐下降。在第1年时，mphd的平均hv最大，为10.74cm/年，其它诊断组在7.97（ts）和9.57（ghd）之间。
回归分析
对ghd病人的hsds进行了线性回归分析（表3）。与第1年和第2年δhsds显著相关的变量包括4个月时hv和基线年龄、hsds、bmi sds和igf-i sds。δhsds的预测因素的相对重要性排列为：4个月时的hv>基线年龄>基线hsds>基线bmi sds>基线igf-i sds。在4个月时的hv和基线bmi sds与δhsds正相关，而基线年龄、hsds和igf-i sds与δhsds负相关。性别的影响小于上述因素，其相关并无显著性。
使用平均值建立平滑曲线的分析证明了男女ghd病人第1年δhsds与基线年龄之间的关系（图2a和2b），以及第一年hv与基线年龄之间的关系。这些曲线表明，较小的基线年龄与较大的δhsds和hv有关。在男女病人的δhsds和第1年hv也观察到了类似的曲线。
讨 论
在本文对ghd、mphd、ts、sga和iss病人的gh治疗纵断研究中，hsds得到改善。在ghd病人，鉴别出了与第1年和第2年gh治疗中生长反应相关的几个变量。4个月时hv是最显著的预测gh治疗前2年δhsds的因素。4个月时hv是有力的预测因素是一个新的发现，因为许多研究均未报告治疗周期中这样早的生长情况。其它影响预测hsds结果的因素排列顺序为：较小的基线年龄>较低食物基线hsds>较大的基线bmi sds>较低的基线igf-i sds。
对于ghd病人，如同以前所证明的那样，年龄和基线hsds是决定对gh反应的重要因素。但是，其它报告也指出了其它显著性因素，例如出生体重sds和gh剂量。本文结果也表明，较大的基线bmi与ghd病人gh治疗反应正相关。在kabi国际生长研究中，出生体重sds和体重sds与gh治疗生长反应相关，提示儿童体重越大，所预期的gh治疗生长反应也越大。本研究中bmi的影响至少部分地反映了营养对gh治疗结果最佳化的重要性。
总体上讲，本文分析结果与以前发表的特定病人组结果是一致的。以前一项对ts病人的预测研究表明，对gh第1年的生长反应受到每周剂量、生活年龄、hsds、体重sds、每周注射次数以及附加氧氢龙治疗的显著影响。预测更长治疗期间（2-4年）生长反应的因素包括前1年hv、gh周剂量、体重sds、年龄和氧氢龙治疗。一项研究发现，sga病人第1年生长反应是第2年生长反应的最重要的预测因素。与gh治疗生长反应显著相关的其它因素有gh剂量、体重、开始治疗年龄和父母身高中值sds。在iss的研究鉴别出了预测gh治疗长期反应的其它因素，包括基线hsds、gh剂量、治疗开始时的体重和第1年的生长反应。但重要的是，要认识到这类疾病可能是最异质性的，生长障碍可能由许多不同病因所引起。
其它研究的特定结果与本文分析一致，即性别对gh治疗反应无影响。pfizer kabi国际生长研究数据库分析结果发现，gh治疗2或3年对hv和hsds的影响无显著的性别差异。在全国协作生长研究中的8018名iss病人，性别对第1年hv或δhsds无显著性影响。在最近的一项报告中，使用anewer注册计划的大样本ghd、mphd、ts、sga、ns和iss男女病人估价了2年gh治疗追踪中δhsds的性别差异，结果证明所有病人的δhsds增加，但并未发现临床有关的性别差异。本文中早开始gh治疗的重要性研究结果也与以前的研究相一致。包括了342名（诊断为ghd或gh刺激实验gh最大反应<11ng/ml）病人的荷兰全国生长激素治疗注册研究表明，青春期前后开始治疗引起的hsds的变化分别为0.71和0.58。法国2852名特发性ghd病人注册研究结果说明，青春期前开始gh治疗与显著的成年身高更大增加有关。虽然不清楚这项研究中不同诊断类别中青春期病人的比例，但平均基线生活年龄和骨龄与大部分青春期前的病人一致，可能减小了青春期对生长反应的影响。
基线年龄、hsds、bmi sds和igf-i sds与2年gh治疗生长反应之间的不同相关表明了不同的临床意义。基线年龄与ghd病人δhsds和hv相关为促进最佳化生长尽可能早地开始gh治疗提供了进一步的支持。这个观点得到另一项证明ghd、mphd、ts病人基线年龄与第1年hv相关的研究的支持。几项共识声明认为，只要做出诊断或证实了几项诊断类别的生长障碍，就要尽快地进行gh治疗。基线igf-i与2年hsds变化负相关与病人ghd更严重而对gh的作用敏感性增加相一致。在本非干涉的观察研究中，在反应临床实际的许多实验室测量了血清igf-i，使用一致的方法计算igf-i，以供分析。这也反映了ghd和mphd病人组平均基线igf-i低于非ghd病人。基线bmi sds与δhsds之间正相关可能强调了生长障碍病人营养的重要性，儿科病人bmi异常低可能是营养不良的征兆，也可能与生长障碍有关。最后，为矮身高或生长障碍的最佳化治疗，应当考虑基线年龄、hsds、bmi sds、igf-i sds在个体病人在gh治疗反应中的作用。
结 论
answer注册计划所登记的大样本病人研究结果证明，所有诊断类别病人的δhsds随时间逐渐增加，ghd病人4个月时的hv是2年gh治疗中δhsds的最重要的预测因素，而性别则无影响。