tsutomu ogata, nobutake matsuo, gen nishimura 

^adepartment of paediatrics, keio university school of medicine, 35 shinanomachi, shinjuku-ku, tokyo 160-8582, japan,^bdepartment of radiology, nasu chuo hospital, ohtawara 324-0036, japan 

摘要：自从1997年发现shox基因以来，有关shox基因的了解迅速增加。在本综述中，我们总结了shox单倍体不足和过量的临床特征、诊断和治疗意义。shox单倍体不足通常导致中肢性矮身高和性腺功能正常受试者的特纳综合征特征，包括青春期的马德隆畸形。因此，早期或轻微马德隆畸形的识别是诊断的关键，性腺抑制治疗可能缓解临床特征。相反，shox过量通常因性腺发育不良青少年连续生长而引起长四肢和高身高。因此，联合高身高与不良青春期发育是诊断的关键，雌性激素治疗可能有助于预防不适宜的高身高，并诱发性发育。这些发现，以及特纳综合征的骨骼评价和人类胚胎发育过程中的表达分析表明，shox功能是四肢远端生长板融合和骨成熟的抑制因子，因此，抵消了雌性激素对骨成熟的影响。

med genet, 2001; 38:1-6.

 xp和yp远端由2.6mb的dna序列所组成，在x和y染色体上都是相同的。这个特定区域称为短臂拟常染色体区域（pseudoautosomal region，par1），在男性减数分裂中x和y染色体重组。par1上的基因逃逸了x的失活，因此，在男女性存在两个活性拷贝。尽管yp末端断裂和小的缺失引起矮身高，但xp末端缺失总是导致矮身高，所以有人提出，在par1存有生长基因，生长基因单倍体不足引起矮身高，呈显性表型。

在1997年，rao et al在par1远侧区域克隆了一个新基因，称其为矮身高同源框基因-shox。ellison et al也鉴别出了这个基因，称为拟常染色体同源框成骨基因-phog。shox由失活的x染色体表达，也由活性x染色体和正常y染色体表达，说明在性染色体畸变中shox发挥了剂量效应。而且，在骨髓成纤维细胞中shox强力表达，表明了shox在骨生长和成熟中具有一定的作用（但是，在一些重要组织中，例如软骨细胞或骨细胞，未发现shox的表达）。此外，在人类胚胎的表达分析证明，shox在发育中的四肢和第1、2咽弓中排它性表达，提示与中肢性矮身高和特纳综合征骨骼特征有关。

在本综述中，我们总结shox单倍体不足和过量的临床特征、诊断及治疗意义。

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病人

shox单倍体不足常见于xp或yp末端缺失的性染色体畸变。但要确定shox单倍体不足的临床特征，必须鉴别出基因内shox突变或shox微小缺失是唯一致病基因的病人。至今，已经在100名病人发现了这样的突变或微缺失，包括有充分临床数据的29名日本病人。17例日本病人是家族性的，来自7个家系；12例为散发性，有3名青春期前男孩、7名成年男子、8名青春期前女孩、5名青春期女孩和6名成年女子。所有经过验证的shox单倍体不足病人为低-正常至严重矮身高，没有特纳综合征的骨骼特征之外的表现或无明确的生化异常。此外，所有的青春期或成年病人有正常的性腺功能。

骨骼特征

骨骼特征高度可变，但根据短第四掌骨和/或肘外翻（~40%的特纳综合症表现）和马德隆畸形和/或léri-weill软骨骨生成障碍的短中肢特征（发生于~7%的特纳综合征病人）可分为几类。例如，29名日本病人分类取下：（1）5名无可识别的异常；（2）1名短第4掌骨和边缘性肘外翻，但没有明显的马德隆畸形或短中肢；（3）3名马德隆畸形和/或不同程度的短中肢，但无可识别的短第4掌骨或肘外翻；（4）20名有短第4掌骨和/或肘外翻以及马德隆畸形和/或不同程度的短中肢（图1）。此外，在所有明显lwd病人，临床可见膝外翻和相对短下肢，在4名有膝部和下肢骨x线片的lwd病人中，1名病人检测到胫骨骨疣。尽管在shox单倍体不足研究中lwd表型病人存在显著的确认偏差，但这些结果说明，shox单倍体不足不仅引起短中肢矮身高，而且也引起特纳综合征的四肢骨特征，大部分shox单倍体不足病人有不同程度的lwd特征。

女性四肢骨的特征比男性更严重，而且在青春期变得更加明显。有两个重要问题值得注意，首先是特纳综合征的短第4掌骨通常表现为骨骺过早融合的x线表现，马德隆畸形主要由桡骨和尺骨远侧生长板的内侧半过早融合所引起。此外，特纳综合征的掌骨和桡、尺远侧部分的成熟度相对提前。这些结果与四肢发育中的shox表达共同说明，shox功能为肢体远侧生长板融合与骨成熟的抑制因子，因而shox单倍体不足导致这些部位骨成熟的提前。第二，男女正常受试者的骨成熟主要由性腺雌性激素所引起，女性血清雌性激素浓度高于男性，而且青春期期中的雌性激素浓度都升高。因此，性腺雌性激素具有促进骨组织成熟的作用，加速了因shox单倍体不足而易感不平衡的生长板过早融合和骨成熟，致使骨病变以女性占优势和青春期速度受影响的方式出现。与此相一致的是，在相对较小年龄暴露于雌性激素的成熟度提前女孩，通常表现出严重骨损害。而且，因为特纳综合征性腺雌性激素生成通常严重缺乏，所以这个观点解释了为什么特纳综合征骨病变出现~40%的短掌骨和肘外翻而仅7%的马德隆畸形的问题。虽然以雌性激素治疗的特纳综合征病人很少出现马德隆畸形，但这是因为在青少年后期开始以低剂量治疗。然而，因为在相同年龄和性别的病人之间，骨的特征仍然存在可变性，所以除了雌性激素外，还存在迄今未知的与骨病变有关的修正因子。

在特纳综合征，骨异常也常出现于面部和颈部。在这方面，两名日本成年女子出现高颚穹，3名德国女子出现短颈，以及第1和第2咽弓shox的表达提示，shox单倍体不足也与特纳综合征的面部和颈部骨的特征有关。但是，因面、颈骨异常发生率明显低于四肢，所以，特纳综合征的囊肿水瘤和面部水肿对骨组织的变形影响似乎也贡献于面、颈的骨特征。

生长模式

shox单倍体不足似乎损害出生前生长，平均出生身长为-1.1 sds，出生体重-0.6 sds。因为特纳综合征出生身长平均为-1.01 sds，出生体重-1.20 sds，所以shox单倍体不足可能是45,x特纳综合征出生身长下降的大部分和出生体重减少约一半的原因。

出生后生长主要依赖于有无明显lwd。无明显lwd的大部分病人连续沿-2 sds曲线生长，无生长期之分（图2）。身高不足（约2 sds）的程度与无明显lwd时shox单倍体不足成年身高减少12cm的估价相似，因为在正常人群12cm约相当于2 sds。与正常身高变异程度（±2 sds，即4sds）相比，shox单倍体不足对身高有相对小的影响（约2 sds），有高身高遗传潜力（父母高身高）的shox单倍体不足病人可以达到正常的身高。而且，生长模式有类似于正常矮身高变异体的正常生长速度，这似乎是shox单倍体不足的特征，因为大部分影响线性生长的疾病通常生长速度下降。

相比之下，虽然明显lwd病人在青春期前通常沿-2 sds曲线生长，但在青春期的生长明显下降（图2）。这可能是因性腺功能静止而青春期前的生长得以保持，而青春期性腺雌性激素生成促进生长板融合损害了青春期的生长。

仅shox单倍体不足不可能解释45,x特纳综合征的生长障碍和生长模式。在45,x特纳综合征，平均成年身高比正常女性约低500px，在无lwd的儿童期初期生长速度开始下降。值得注意的是，45,x是总染色体不平衡，不管染色质增加还是减少，染色体不平衡导致包括生长障碍的总发育缺陷。虽然45,x特纳综合征病人通常有性腺生殖障碍，但性腺雌性激素缺乏不可能影响成年身高或儿童期生长模式。因此，45,x特纳综合征的生长不足和儿童期早期开始的生长速度下降似乎是染色体不平衡所致。

诊断的意义

上述临床发现提供了用于选择检测shox单倍体不足病人的某些指征。首先，骨骼评价表明在lwd表型的病人通常检测出shox单倍体不足，而没有骨异常或仅有短掌骨和/肘外翻的病人显然很少。这一结果得到下列发现的支持：（1）在5名无骨骼异常的日本病人中，有3名是青春期前儿童，可能表现青春期的骨发育特征，以致在马德隆畸形渊源者家庭研究中发现两名处于矮身高边缘的男性成年人有正常的骨骼表现；（2）我们鉴别出了1名shox突变的青春期前女孩，在青春期时才表现出马德隆畸形；（3）虽然rao et al通过分析91名矮身高病人，发现一个杂合子shox无义突变家庭，binder et al通过研究68名矮身高病人发现1名shox缺失女孩，再次检查这些病人发现大部分表现为轻微骨骼特征；（4）我们在8名表现出短掌骨和/或肘外翻而无马德隆畸形的矮身高受试者都未鉴别出shox单倍体不足。第二，生长评价提示，大部分shox单倍体不足病人通常有边缘性的矮身高（-2 sds左右），青春期前沿标准生长曲线生长。这些结果说明主要在马德隆畸形和/或短中肢病人发现shox单倍体不足，渊源者的家庭成员如果没有可识别的骨特征或矮身高，也应当进行检测。相反地，无马德隆畸形或短中肢表现的病人多不可能存在shox单倍体不足，特别是在伴随有身高生长速度下降的严重矮身高受试者(<3 sd)。

因此，对于shox单倍体不足的检测，识别特有的骨骼特征是关键。特别是在实践中，识别手腕x线片上的早期轻微马德隆畸形有重要作用。为此，必须仔细观察马德隆畸形的主要指征，例如桡骨远侧端尺侧缘的干骺端透明(metaphyseal lucency)和骨骺发育不良(epiphyseal hypoplasia)、腕骨角减小、远侧桡骨和尺骨成角、以及远侧尺骨的半脱位。我们的经验中，青春期前病人马德隆畸形的最初征兆常常表现为桡骨远端内侧干骺端透明和骨骺发育不良，青春期和成年期为腕骨角度的减小（图3）。当怀疑有这些表现时，应当拍摄肢体远侧的x线片，检查桡骨弯曲和/或缩短以及胫骨畸形。

在shox单倍体不足的分析中，应当注意的是，shox微小缺失发生率比基因内shox突变高许多。例如，29名日本病人中，28名病人为微小缺失，仅1名病人有基因内突变，文献发表的数据也与我们的结果类似。微小缺失的高发生率可能与重复性序列相一致，例如，因为在这个区域内易于出现同源染色体之间的不等互换或染色体内重组，所以在shox附近散在有大量的亚端粒重复。因此建议，应当先进行fish分析，当排除shox缺失后，再进行基因内突变探查。

治疗的意义

对于shox单倍体不足，可以考虑两种治疗干涉。第一，因为尽管特纳综合征不存在生长激素（gh）缺乏，但gh治疗有效，所以也可能有利于shox单倍体不足的治疗。至今，已经在3名病人报告了有益的短期效果。第二，因为促性腺激素释放激素类似物（gnrha）治疗可抑制雌性激素生成，所以可防止或缓解骨特征的出现。gh和gnrha治疗效果有待进一步的研究来评价。

shox过量

病人

shox过量可由性染色体结构和数量异常所引起。在这一方面，46,x,idic(xq–) (=46,x,der(x)t(xq;xq)和46,x,der(x)(pter→q21::p11→pter) (=46,x,der(x)t(xp;xq))的女性最显著，因为这些病人是独特的shox过量（1个位于正常y染色体，另两个位于衍生的x染色体两端）与性腺生殖障碍所致雌性激素缺乏联合体。这种联合与有正常性腺雌性激素生成的shox单倍体不足形成鲜明的对比。

骨骼特征

个体病人的骨骼数据很零散。但汇总起来，联合shox过量和雌性激素缺乏导致长掌骨、大手和大脚和长四肢。因为shox在肢体远侧表达，所以这种表型可以由shox过量效应来解释，因为性腺雌性激素缺乏引起生长板延迟融合，所以这种效应可能被扩大了。这种观点也解释了为什么klinefelter病人的相对高身高总是由腿长增加所引起，因为klinefelter病人有3个shox拷贝和性腺功能减退症。

生长模式

仅存在几例病人的长期生长模式。共同的表现为，青春期前沿正常身高标准曲线生长，在全部青春期继续以与正常受试者相同的固定身高速度生长，达到高成年身高（ 2 sds以上）（图4）。

有两种因素与高身高有关，一是在衍生的x染色体上shox的重复，因为shox对成年身高有剂量效应。另外一个是性腺生殖障碍，因为性腺雌性激素缺乏延长了生长期。单独每种因素似乎都不能足以解释高身高。例如，有3个shox 拷贝的47,xxx成年白人女子（n=19）身高为167.9cm（sd=7.7cm），有2个shox拷贝的46,xx并性腺雌性激素缺乏女子（n=22）的身高164.3cm（sd=7.7cm），而有2个shox拷贝和性腺雌性激素生成正常女子的身高162.2cm（sd=6.0cm）。因此，46,x,idic(xq–)和46,x,der(x)(pter→q21::p11→pter)的高身高女子似乎是两种因素的协同作用所致。

这种生长形式与雌性激素抵抗或芳香化酶缺乏相似，这两种疾病无性腺和性腺外雌性激素的生物学作用。提示，shox额外拷贝可能超过了性腺外雌性激素对骨成熟的影响，因为shox可能具有抑制骨成熟的功能。

诊断的意义

对高身高和性腺功能障碍的女孩应当检测shox过量，特别是青少年后期继续生长的女孩。此外，大手、大脚和长肢体也是shox过量的进一步的指征。

治疗的意义

有两方面的治疗意义。第一，雌性激素替代治疗有助于预防不适宜的高身高，也可诱发青春期发育。第二，虽然在特纳综合征广泛使用gh治疗，但对于这种独特联合的女孩可能是不必要的。

总结

当前数据说明，有shox单倍体不足和正常性腺功能的病人与有联合shox过量和性腺生殖障碍病人的临床特征截然不同。这种现象与shox作为抑制肢体远端生长板融合和骨成熟的因素，对抗雌性激素加速骨成熟作用的观点相一致。对shox异常病人的进一步研究，可更好的确定表型谱，并更好地应用于诊断和治疗。