青春期延迟：单中心大量病例系列分析
ines l. sedlmeyer and mark r. palmert
division of endocrinology, department of medicine, children’s hospital (i.l.s., m.r.p.), boston, massachusetts 02115; and reproductive endocrine unit, massachusetts general hospital (m.r.p.), boston, massachusetts 02114
不管青春期延迟的临床重要性如何，对这种疾病的了解受到了缺乏病因学和诱病因素的大量病例系列的研究。我们完成一项临床和实验室数据的回顾性研究，研究数据来自我们诊所1996年1月至1999年7月青春期延迟青少年（≤18岁）（n=232受试者，男158，女74）。主要亲属青春期开始时间家族史分类为阴性，至少青有春期延迟趋势（发育≥1sd）或诊断为延迟（发育≥2sd）。
青春期延迟最普遍的病因是体质性生长和青春期延迟（cd），有53%的受试者受累（男63%，女30%）。其余受试者可分为四类：19%的受试者有与青春期发育延迟有关的基础疾病（功能性低促性腺激素性腺机能减退，fhh）；12%的受试者为永久性低促性腺激素性腺机能减退；3%的受试者为永久性高促性腺激素性腺机能减退。类似于cd，fhh男性占多数，而其它类型疾病两性别受累相同或女性占多数。在我们的病例系列中，有50种不同病因导致青春期延迟。在122名cd中95名病例和45名fhh中25名病例的一级亲属可进行青春期时间家族史分类。分析揭示，77%的cd和64%的fhh家庭至少有青春期延迟的趋势，38%的cd和44%的fhh家庭诊断为青春期延迟。父母双亲都贡献于阳性家庭史。在cd和fhh组中的阳性家庭比率大约是其它受试者的两倍。在所有受试者中，fhh受试者有最为明显的生长延迟，女孩的骨龄更为延迟。在男孩类似生活年龄上，cd和fhh以阴毛发育和骨龄更加延迟于其它诊断疾病组受试者为特征。虽然cd与体瘦相关，但22%的受试者的生活年龄bmi sd分值≥85th百分位数。这些超重的受试者与其它cd组病人不同：骨龄延迟较少，身高较少受累。最后，我们的分析提示，在有或无活动过度的注意力缺失症与青春期延迟之间可能存在联系。我们的研究提供了导致青春期延迟的不同疾病及其发病率的有价值的资料。结果强调了对青春期延迟青少年，评价其家庭史的重要性。而且，我们的病例系列数据为揭示特发性青春期延迟机制提供了线索，并得出了某些fhh和cd受试者所见青春期延迟可能部分源于类似的基础生理学的假设。
j clin endocrinol metab, 2002, 87(4): 1613-1620.
青春期延迟定义为，在大于人群平均数以上2~2.5 sds年龄时（女孩13岁，男孩14岁）未出现性成熟最初征兆。在大部分病例，青春期延迟不是由于基础疾病，而是处于青春期时间正常范围的极端，这种发育的形式指得是体质性生长和青春期延迟（constitutional delay of growth and maturation, cd）。虽然cd较为普遍，但是一种除外疾病后的诊断，因为许多基础疾病延迟或不出现青春期。
以前，描述大量青春期延迟的年轻成年人的病因和临床特征的研究很少。由于只针对了延迟的青春期，而没有包括病例系列宽大生殖内分泌异常，或是由于仅包括了少数病例，或是单一性别，所以大部分的研究都存在局限性。因此，虽然存在许多轶事经验，但很少有有助于指导医生评价青春期延迟青少年的不同疾病发病率的数据。
因为调节青春期开始的因素仍然难以捉摸，所以重要的是，要尽可能地描述青春期时间的自然变异。对cd疾病更全面的了解的基础上,可能会得出可能控制青春期的新看法。例如，虽然cd具有遗传基础，但很少有研究以大量cd受试者评价家族倾向的形式和发病率，也很少对青春期晚发育遗传倾向是否是某些全身性疾病青少年青春期延迟的基础这一感兴趣的问题进行研究。
为了进一步提供青春期延迟病因和易感因素，我们综合分析了1996~1999年儿童医院内分泌门诊青春期延迟病人的记录，报告232名病例的特征。
受试者和方法
受试者人群
使用内分泌科和院内数据库，我们鉴别出儿童医院1996~1999年内分泌门诊中青春期延迟青少年(≤18岁)。为了寻找未存于数据库的患者，也参看门诊预约记录，确定是否符合研究标准。13岁女孩乳房未发育、男孩14岁睾丸未增大（睾丸长度<2.5 cm或体积 <4 cc)进入病例系列。分析的受试者为232名。在回顾性图表观察中，难以完全核实受试者主诉。但是，现有数据中绝大部分主诉为青春期延迟和缓慢的线性生长。在亚组受试者，根据已知的基础疾病监测性腺功能。
方案与方法
检查记录得到了临床研究委员会的批准。数据包括生活年龄（ca）、骨龄（ba）、体重（wt）、体重指数（bmi）、tanner发育分期、睾丸体积以及fsh和lh水平。此外，也记录基础疾病的诊断评价、并发疾病病史、父母身高和青春期延迟家族史。
内分泌科对所有病人发送详细的病史问卷，包括疾病以及兄弟姐妹、父母、祖父母的青春期时间。此外，最初的随访史和身体检查包括有详细的家庭成员疾病和青春期时间谱系。使用这些数据进行青春期时间家庭史分类，在一级亲属和家庭成员分类为：至少存在青春期延迟倾向（超过平均数≥1sd，男在13岁后青春期开始，和/或15岁后生长突增；女14岁后初潮）；或诊断为青春期延迟（超过平均数≥2sd，男14岁后青春期开始，和/或16岁后生长突增；女15岁后初潮）。
根据临床病史和试验数据的确证，我们将无基础疾病或内分泌疾病的、生长速度与纵向生长图表病例曲线延迟相一致的受试者分类为cd。如果鉴别出并不导致永久性高或低促性腺激素性腺机能减退的基础疾病时，分类为功能性低促性腺激素性腺功能减退(functional hypogonadotropic hypogonadism，fhh)。cd组的92%男孩和91%的女孩自发青春期发育，fhh组的87%男孩和91%女孩自发青春期发育。其它受试者没有追踪数据，也都无长期追踪数据来估价成年期性功能。虽然有少数cd和fhh亚组自发青春期发育的数据可能使诊断不确定，但我们选择了能够确定的受试者进入研究分析，因为：1）保持研究人群的完整性，2）无临床和实验室数据不能区分有无自发青春期。而且，排除无自发青春期证明的受试者并未改变研究结果。
低促性腺激素性腺功能减退受试者有已知的中枢神经系统疾病和/或低促性腺激素水平(男: lh, 0.3±0.4iu/l; fsh 0.7±1.0iu/l; 女: lh, 0.6±0.6iu/l; fsh, 1.3±1.4iu/l)。而高促性腺激素性腺功能减退受试者有已知的性腺疾病和/或高水平促性腺激素(男: lh, 21.4±11.3iu/l; fsh, 49.9±27.0iu/l；女: lh 32.3±20.9iu/l; fsh 104.2±61.3iu/l)。因为lh和fsh测定是临床评价的一部分，而且不是使用一个实验室标准完成的，所以未报告参考范围。有性类固醇数据的受试者数量太少，所以未能包括。
父母身高中值有由公式[(母ht±13 cm) 父ht]/2计算。使用2000年疾病控制中心发布的标准曲线计算ht、wt和bmi的sd分值。
统计分析
数据以平均数±sd表示。使用独立样本t检验确定不同组间临床特征的显著性。应用shapiro-wilks w检验来检验生活年龄bmi sd分值的正态性。双尾p<0.05为统计学显著性水平。
结果
病例系列由158名男（平均年龄15.1 ± 0.9岁）和74名女（平均年龄14.5 ± 1.4岁）组成。如图1和表1~3所示，青春期延迟病因分为5类。虽然男性病人居多，但cd是男女最普遍的疾病病因。在232名病人中，诊断如下：cd病人122名（53%）；fhh病人45名（19%）；永久性低促性腺激素性腺功能减退（hypo h）29名（12%）；永久性高促性腺激素性腺功能减退（hyper h）30名（13%）；有6名病人的青春期延迟不能清晰分类（3%）。
图2和表4分别为不同诊断组病人的临床特征。虽然相当可变，但营养和生长损害评价表明，fhh组病人的年龄ht、wt和bmi sd分值低于hypo h和 hyper h组病人的结合数据(ht,p = 0.004；wt，p = 0.001；bmi，p = 0.0007),cd组病人处于二者之间。所有诊断组病人的骨龄均延迟，但女孩延迟比男孩更显著(女孩平均延迟2.7±1.6岁；男孩平均延迟1.9±1.2岁；p < 0.0001；表4)。在男孩类似年龄时，cd和fhh阴毛发育和骨龄比其它诊断组更加延迟(平均阴毛发育等级，cd组2.0±0.8; fhh组1.8 0.8; hypo h和hyper h结合组2.9±1.3；cd组或fhh组与hypo h和hyper h结合组比较 p < 0.001) （hypo h和hyper h结合组平均骨龄延迟 1.0±1.3；cd或fhh组与hypo h和hyper h结合组比较 p < 0.01)
表5为cd和fhh病人一级亲属青春期时间家族史数据。数据表明，父母双亲都贡献于男女孩阳性家族史。在122名cd受试者中，有95名病人数据可进行家族史分类，其中77%的病人有青春期延迟倾向（在平均数上≥1sd）阳性家族史，38%的病人有青春期延迟（在平均数上≥2sd）阳性家族史。许多病例的家族史甚至扩大到了核心家庭之外，举例说明见图3。
图1. 男女青春期延迟病人的疾病诊断类别的分布.
（其它为不能清晰分类病人，男包括有促性腺激素未升高以及14/15染色体融合的wolfram综合症；女包括有noonan综合症、charge联合证（一种发育延迟和骨畸形，促性腺激素未升高的卵巢生殖障碍综合症）
在45名fhh病例中，有25名病人一级亲属可进行青春期时间家族史分类。其中64%的病例有至少青春期延迟倾向阳性家族史，44%的病人有青春期延迟阳性家族史。重要的是，青春期发育晚的倾向明显来自于fhh家庭内慢性疾病史。在大部分情况下，有青春期晚发育病史的家庭成员未出现慢性疾病。cd和fhh组中阳性家族史的比例大约是我们病例系列中其它受试者（36%的家庭青春期延迟倾向和24%的家庭青春期延迟）的2倍。
cd受试者中bmi sd分值频数为非正态分布(p = 0.001)，而是呈现双峰形式，有一部分受试者（男25名，女2名；占cd组的22%）超重（生活年龄bmi sd分值≥85th百分位数，图4）。82%的超重受试者数据证明自发青春期发育，其余18%受试者没有跟踪数据。超重的cd受试者的骨龄比其余cd组受试者的延迟程度较小(分别平均延迟1.4±1.1岁和2.1±1.1岁；p = 0.005)，身高也较少受累(年龄身高ht sd分值分别为 ?1.1±1.1和?2.1±0.9；p < 0.00001)。骨龄延迟减少意味着，肥胖受试者骨龄比预期的青春期中骨龄提前(肥胖受试者生活年龄15±0.6岁时平均骨龄为13.6±1.0岁，非肥胖受试者在生活年龄14.9±1.0岁时平均骨龄为12.7±1.3岁)。
最后，我们观察到，cd和fhh组中有或无活动过度注意力缺失症(add/adhd)与青春期延迟之间可能存在联系。在男性，cd组中17%的受试者和fhh组中19%的受试者诊断为add/adhd。其发生率与一般人群中估计的4~12%和我们系列中其它诊断组病人的11%发生率相似。这种联系几乎是排他性地存在于男孩之中，在我们病例系列的74名女孩中，仅有2名诊断为add/adhd。食欲抑制药物与青春期延迟之间为观察到一致性的关联。仅57%的add/adhd受试者在以药物治疗，35%的有add/adhd的男性cd受试者肥胖。
讨论
我们对三级保健中心评价的大量青春期延迟青少年病例系列进行了广泛的观察。因为我们的主要目的是进一步了解导致青春期延迟的因素（并取得调节人类青春期时间机制的更进一步的看法），我们未包括在正常时间范围内开始青春期而后来出现异常进程的受试者。我们承认，我们病例中的某些疾病类型的受试者可能是不充分的，因为我们的机构有其它特定的计划，神经性厌食或特纳综合症要接受护理保健。此外，我们也未包括我们诊所在围产期和儿童期中期作出诊断的受试者（例如特纳综合症），以及未出现青春期延迟的受试者。虽然我们有许多cd受试者，但可能并不具充分的代表性，因为许多病程不复杂的青少年可能在社区诊所进行处理，因而我们仅包括了符合我们青春期延迟标准的cd受试者。相反地，由于与dana farber肿瘤研究所的关系，来自肿瘤或肿瘤治疗的青春期延迟受试者较多。尽管如此，我们认为，我们的研究提供了有关青春期延迟病因和诱因的极其有价值的数据。
虽然cd和fhh受试者明显表现出男性为多数，但这可能在某种程度上与转诊偏差有关。虽然睾酮与雌性激素缺乏存在不同的影响，但转诊偏差的可能性得到了女孩有更大骨龄延迟，并有更大生长不足研究结果的支持，这就说明在转诊时女孩受累可能比男孩更为严重。我们怀疑女孩有更大生长不足的倾向来源于未确诊的营养素缺乏，因为他们的生活年龄和骨龄bmi sd分值相对地受到了保护。在cd和fhh组中的男性优势与其它诊断类别组有所不同，在其它诊断组中两性别受累受试者相同，甚至女性更多一些。因此，尽管转诊可能引起混淆，但在cd和fhh受试者中所见的男性优势是显著的，可能很好地表现出了这种疾病病因的线索。男性优势也可见于先天性特发性低促性腺激素性腺功能减退，对于这种疾病病因的了解也可对cd有进一步的了解，反之亦然。
在cd和fhh疾病组，青春期发育延迟的遗传倾向是普遍的，父母都贡献于阳性家族史。遗憾的是，除了回忆之外还不能获得这种重要的病史资料，这就不可避免地使数据引入了不准确的成分。但是，即使回忆资料也是有价值的，因为有研究提示在事件发生几十年后，75%~90%的女性也记得初潮年龄，50%的女性记得住青春期生长突增年龄。因为我们注意到，许多家庭成员青春期发育显著晚于平均数，但尚不足以符合青春期延迟诊断标准，所以我们将家族史分类为青春期延迟倾向和青春期延迟两类。30%~50%的cd和fhh受试者有阳性青春期延迟家族史，当放宽延迟标准时，阳性百分数增加到56%~79%。这个结果可能也提供了cd和fhh组青春期延迟病因的线索，提示了可变的外显率，或导致通过父母共同贡献或通过后代更复杂的遗传机制而使延迟更加严重的假设。
虽然两组可能部分的重叠，但有趣地看到cd和fhh受试者倾向于男性，并有阳性青春期延迟发育家族史。一般来说，两组中的男孩比其它疾病组受试者有更大程度上的阴毛发育和骨龄延迟，可能也表现出相对延迟的肾上腺功能初现。这种类似的特征提出，某些fhh受试者青春期延迟的生理基础部分类似于cd。也存在fhh组鉴别出基础疾病更可能引起易感亚组青春期延迟的可能性。尚需前瞻性研究进一步探索阳性家族史对fhh受试者青春期延迟病因的意义。
cd青少年相对体瘦，在我们病例系列中的大部分病例也是如此。我们cd组受试者的超重结果并不奇怪，因为在一般人群肥胖发生率在逐渐增加。另一方面，如果体瘦是cd的病因之一，那么我们和其它研究组观察到了肥胖cd亚组才是奇怪的。虽然瘦素更精细调节女性生殖内分泌功能（与我们女性受试者肥胖发生率较低相一致的假设）是可能的，但肥胖cd受试者却与瘦素启动青春期发育的作用有某些矛盾的。这是因为我们的受试者有与脂肪组织增加有关的相对较高的瘦素水平，但都不存在与瘦素缺乏或瘦素受体功能障碍有关的病态肥胖。曾有假设，过多的瘦素水平抑制下丘脑-垂体-性腺轴，但这种情况存在于我们中等肥胖的受试者身上是非常不可能的。我们也必须考虑，超重受试者所见的青春期延迟是否源于典型cd受试者之外的不同病因。但是，这些受试者都不存在已知与性腺功能减退有关的综合症（例如普拉德-威利综合症），而且 后来证实绝大部分受试者自发青春期发育。
我们应当谨慎解释add/adhd与青春期延迟之间的关系。add/adhd的诊断是通过图表检验得到的，在第三级保健中心接受治疗的个体中比例可能增高，补偿青春期延迟和矮身高的过程可能导致不真实的高诊断率，而且尚未证明这种联系是因果关系。尽管如此，我们想知道这种可能的关联是否提供了了解cd和fhh疾病青春期延迟生理基础的线索。在这点上，有趣的是在特发性青春期延迟肥胖病人小样本的研究中，也发现了伴随的行为异常高发生率。此外，其它研究组报告，add/adhd导致与使用精神调节药物无关的生长不足。前瞻性研究将有助于确定所观察到的这种关系的意义，说明add/adhd基础机制与控制青春期开始的因素之间是否存在联系。
总之，我们的数据指出，虽然cd是青春期延迟的最普遍的病因，但无疑应当对基础疾病和家族倾向进行充分估价。我们希望，根据我们的病因、性别优势和遗传倾向研究得出的看法将会进一步促进研究，而对特发性青春期延迟有最终了解。这种疾病显然具有遗传成分，遗传学研究的新进展可能提供给我们了解青春期时间调节因素的手段。