2015 年欧洲过敏和临床免疫学会(european academy of allergy and clinical immunology，eaaci)制定了生物制剂的立场文件[1]。由于治疗方法的 发展、临床证据的积累及指南制定方法的进步，eaaci 在 2020 年制定了针对 t2 型重症哮喘 5 种生物制剂的指南。遵循 grade 评价方法，为每种生物制剂提供 建议，并提出生物制剂的临床管理办法及今后的研究方向。现就该指南[2]涉及的 儿科内容进行解读。
1 重症哮喘的疾病负担和定义
哮喘是一种异质性的下呼吸道慢性炎症性疾病，是儿童中最常见的慢性疾 病[3]。重症哮喘占儿童哮喘的 2.5%[4]，与死亡率的增加、住院率的增高、生活质 量的降低和医疗费用的增加相关[5,6,7]。在儿童中，重症哮喘所需医疗资源为所有 哮喘儿童医疗资源的一半。重症哮喘增加了哮喘患儿的死亡风险，并且与成人 时期慢性阻塞性肺疾病的发生有关[4,8,9,10,11]。
哮喘单一疾病的概念已被复杂的生物网络模型所取代，这个复杂的生物网 络受外部和内部因素影响，具有不同但关联的免疫-炎症途径[12]。2014 年欧洲呼 吸学会(european respiratory society，ers)与美国胸科学会(american thoracic society，ats)将重症哮喘定义为:在哮喘诊断明确且合并症得到处 理的前提下，需使用大剂量吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ics) 联合 2 种控制药物(和/或全身性糖皮质激素)来维持哮喘控制，或上述治疗仍未 控制的状态[13]。根据 th2 细胞水平和 2 型固有淋巴细胞活性，重症哮喘可分为 th2 高表达型(t2 型)和 th2 低表达型(低 t2 型/非 t2 型)[14,15]。eaaci 进一步将 t2 型重症哮喘分为以下 2 类[16,17,18]:(1)嗜酸性粒细胞哮喘:痰嗜酸性粒细胞计 数>1%;血嗜酸性粒细胞计数≥150/μl;呼出气一氧化氮(feno)≥20 ppb[19]; 满足上述任一项者即为嗜酸性哮喘。(2)过敏性哮喘:因长期暴露于空气过敏原 而出现哮喘症状的中-重度哮喘患者;血清总 ige 水平为 30~1 300 iu/ml 且 ics 或其他控制药物不能充分控制的患者。
儿童重症哮喘在大多数情况下与空气变应原致敏、过敏性鼻炎、食物过 敏、嗜酸性气道炎症、暴露于环境烟雾和气道重塑有关[20]。但对其内型和生物 标志物的了解相对较少。该指南提出对重症哮喘的管理首先要识别过敏型、嗜 酸性粒细胞型和低 t2 型/非 t2 型哮喘[21]。但这种基于血液或痰中的嗜酸性粒细 胞、feno 和 ige 等生物标志物的分类方法[21,22,23]，是否会减轻重症哮喘的疾病负 担，尚需进一步研究。
目前研究中以 t2 型哮喘为靶点的生物治疗药物种类较多，被批准用于临床 治疗重症哮喘的生物制剂有以下 5 种，作用位点见图 1[24]: benralizumab、 dupilumab、mepolizumab、omalizumab 及 reslizumab，用法及用量见表 1(按 字母顺序排列)。
图1
t2 型哮喘的标志物和生物制剂
figure 1
t2 inflammation in asthma and available biologics
表1 被批准用于临床治疗重症哮喘的生物制剂的用法及用量 |
table 1 summary of regulatory approvals for biologicals in severe asthma 2 批准临床应用的5种生物制剂 2.1 benralizumab 白细胞介素-5(il-5)是嗜酸性粒细胞生长、分化、募集、激活和存活的主 要细胞因子之一。benralizumab 是一种 igg1κ 人源性单克隆抗体，通过其抗 原结合片段结构域与 il-5 受体的 α 亚单位结合，阻断 il-5 与其受体的结合， 从而抑制骨髓中嗜酸性粒细胞的分化和成熟。此外，benralizumab 能够通过其 igg 受体 fcyriiia 的 fc 结构域与 nk 细胞、巨噬细胞和中性粒细胞结合，诱导 循环和组织中嗜酸性粒细胞产生抗体依赖的、细胞介导的细胞毒作用[25]。 benralizumab 的双重作用能够迅速消耗嗜酸性粒细胞，强于其他抗 il-5 单克 |
隆抗体对嗜酸性粒细胞的消耗作用。 急性发作(条件推荐)、改善哮喘控制(条件推荐)、提高生活质量(条件推荐)以 及改善肺功能(条件推荐)。benralizumab 被证实具有良好的安全性，但在流行 地区应定期筛查寄生虫感染。血嗜酸性粒细胞计数越高，benralizumab 对哮喘 |
急性发作、哮喘控制、生活质量及肺功能的预期疗效越显著。过敏状态和总 ige 水平不能预测 benralizumab 的疗效。benralizumab 可推荐用于嗜酸性哮喘 |
合并慢性鼻窦炎-鼻息肉(crswnp)的患者，减少哮喘加重(条件推荐)和改善肺功 能(条件推荐)。 il-4 和 il-13 是 t2 炎症的关键细胞因子[26,27,28]，il-4 在 th2 细胞增殖、细 胞因子产生和 ige 合成中起重要作用[29]。il-4 和 il-13 可降低中性粒细胞的趋 化和效应功能[30,31]。1 型(il-4rα/γc;il-4 特异性)和 2 型(il-4rα/il-13rα1;il-4 和 il-13 特异性)受体的配体能够激活一系列信号转导通路，参 与 ige 类别转换、th2 细胞分化和 m2 巨噬细胞极化相关基因表达的调节 [14,28,32,33,34]。 |
dupilumab 是以 il-4rα 为靶点的人 igg4 单克隆抗体[27]。其疗效在特应性 皮炎、哮喘和 crswnp 等疾病中得到证实。eaaci 指出 dupilumab 在 12~17 岁 重症哮喘儿童中可达到减少病情恶化(条件建议)、改善哮喘控制(条件建议)、 提高生活质量(条件建议)、减少口服糖皮质激素(ocs)用量(强烈建议)，改善肺 功能(强烈建议)以及减少急救药物使用(条件建议)的目的。并且血中嗜酸性粒 细胞和 feno 越高，dupilumab 在减轻病情恶化和改善肺功能方面的临床疗效就 越好。在特应性皮炎患者中收集到不超过 2 年的安全性数据证实 dupilumab 具 有良好的安全性，但仍需监测与其相关的不良事件。在儿科人群尚需更多数据 进一步评估其有效性和安全性。 2.3 mepolizumab mepolizumab 是针对人 il-5 的高亲和力和特异性的 igg1 型 κ 人源化单克 隆抗体。通过阻断 il-5 与嗜酸性粒细胞表面表达的 il-5 受体复合物的 α 链结 合，抑制 il-5 信号，减少嗜酸性粒细胞的成熟、活化、增殖及募集[35]。在 12~ 17 岁重症嗜酸性哮喘儿童中，mepolizumab 能够减少哮喘急性发作(条件推 荐)、减少或停用 ocs(条件推荐)、改善肺功能(条件推荐)以及提高生活质量 (条件推荐)。血嗜酸性粒细胞计数越高，mepolizumab 对哮喘急性发作的作用 |
就越好(条件推荐)。经长达 5 年的安全性数据证实 mepolizumab 具有良好的安 全性。在流行地区需对使用 mepolizumab 的患者进行寄生虫感染筛查。目前 mepolizumab 在 6~11 岁重症嗜酸性哮喘患者及重症过敏性哮喘患者中的安全 性及有效性数据尚不充分。 2.4 omalizumab omalizumab 是治疗过敏性哮喘的第一种生物制剂，其作用机制是与游离的 ige 结合，减少其与肥大细胞、嗜碱性粒细胞和抗原提呈细胞上 ige 高亲和力 受体(fcεri)结合[36]。ige 是早发性哮喘的重要生物标志物，并且在非过敏性晚 发性哮喘患者中也会升高。ige 的多克隆表达模式常与嗜酸性粒细胞的增高有 关[37,38]。先天免疫反应对哮喘表型也有显著影响。呼吸道上皮细胞释放 il-33 和 胸腺基质淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin，tslp)通过 st2 受体激 |
活 ilc2s，ilc2s 和 th2 细胞释放 t2 细胞因子，导致 b 淋巴细胞激活、ige 形 成、肥大细胞脱颗粒及嗜酸性粒细胞的募集[33,39,40]。omalizumab 可间接下调嗜碱 性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞上 ige 高亲和力受体的表达，降低 t2 细胞因 子的产生并抑制嗜酸性粒细胞炎症反应[41]。并且 omalizumab 能够将 ige 从高亲 和力的 ige 受体上分离[42]。ige 受体与 pdcs 结合可抑制其抗病毒活性， |
omalizumab 能够使 ige 数量及受体减少，增强 pdcs 的抗病毒免疫反应[43]，加强 机体对病毒诱导哮喘急性发作的预防和治疗[44,45]。 |
在 6 岁以上重症过敏性哮喘儿童中，omalizumab 能够减少哮喘急性发作次 数(条件推荐)、减少 ics 的使用(条件推荐)、改善哮喘控制(条件推荐)以及提 高生活质量(条件推荐)。在长达 10 年的安全性数据中被证实具有良好的安全 性，但仍需在前 3 次给药后的 60 min 内监测有无过敏反应。在 6~11 岁重症过 敏性哮喘儿童中，omalizumab 的作用效果不受血清 ige 水平的影响(条件推 荐)，能够减少病毒感染诱导的急性发作(条件推荐)。在 12~17 岁重症过敏性 哮喘儿童中，omalizumab 能够减少急救药物的使用(条件推荐)。omalizumab 可 以控制哮喘相关的并发症，如过敏性鼻炎、慢性食物过敏性荨麻疹及 crswnp 等 (条件推荐)。并且 2020 年 ers/ats 指出外周血嗜酸性粒细胞≥260/μl 和/或 |
feno≥19.5 ppb 的 12~17 岁儿童重症过敏性哮喘更可能从抗 ige 治疗中获 益。 reslizumab 是 il-5 拮抗剂，其结合表位不同于 mepolizumab，体外作用更 强[46]。在成人重症哮喘患者中血嗜酸性粒细胞计数越高，reslizumab 对肺功能 和哮喘控制的预期效果越好。reslizumab 能够改善哮喘控制，提高生活质量， 但由于缺乏与儿童相关的数据，因此该指南并未提出 reslizumab 用于儿童重症 哮喘的相关内容。 2.6 生物制剂有效性和安全性的比较 哮喘严重程度、过敏状态、肺功能、嗜酸性粒细胞计数、急性发作病史及 哮喘持续时间均是影响治疗效果的重要因素。基础急性发作率(试验前 1 年)或 安慰剂组急性发作率(实验期间)也是影响因素之一。并且不同实验纳入或排除 标准不同，试验结果不同，进而无法对不同生物制剂的治疗效果进行比较。 3 生物制剂治疗t2型重症哮喘的临床决策 在对重症哮喘进行准确诊断，正确处理合并症和影响因素前提下[13,47]，该指 南提出了一个临床决策流程(图 2[2])，可帮助临床医师根据表型特征、生物标志 |
物及药物价格等因素选择相应的生物制剂。在部分患者中，急性发作次数在短 时间内不会显著减少，需使用综合评价指标来定义有效性[48,49]。由于目前尚无有 效性的明确定义，eaaci 建议根据个性化原则，结合患者经济水平、给药方式 及用药周期等因素建立个性化哮喘控制目标。未达到哮喘控制目标的患儿应重 新评估气道高反应性及炎症类型。 |
图2 t2 型重症哮喘患者生物制剂使用的临床决策树 figure 2 decision tree guiding biological use for patients with uncontrolled t2 severe asthma gata 结合蛋白 3(gata-3)是 th2 免疫激活途径的上游转录因子，可激活 t |
淋巴细胞，调控细胞因子表达。sb010 是 gata-3 的特异性 dna 酶，能够进入到 细胞内[50]，干扰 mrna 表达进而调控 gata-3[51]。但在重症哮喘患者中仍需进一步 研究证实其安全性及有效性。 tslp 是上皮源性细胞因子，可激活 t2 炎症免疫细胞的级联反应[52]。tslp 介导的信号通路是治疗重症哮喘的潜在治疗策略。 tezepelumab(amg157/medi9929)是人 igg2λ 单克隆抗体，能够与 tslp 结合， 阻止 tslp 受体的激活，抑制树突状细胞的成熟和 ccl17 的产生[53]。目前处于iii 期临床试验过程中。 il-33 也是上皮起源的 th2 免疫途径的重要细胞因子，抗 il-33 抗体 regn3500(sar440340)能够达到改善哮喘控制的目的，并且在血嗜酸性粒细胞水 平≥300/μl 的患者中效果最明显。gsk3772847(nct03207243)和 etokimab 目 |
前正处于ii期临床实验。iib 期临床实验发现，etokimab 可缓解花生过敏所致 的哮喘发作[54]。但关于阻断 il-33 及其相关受体治疗重症哮喘尚需进一步研究 证实。 低 t2 型/非 t2 型哮喘目前没有被广泛接受的明确定义。在大多数情况下， |
非 t2 型的定义是缺乏 t2 炎症标志物，以气道中性粒细胞或少粒细胞浸润为特 征[55]。与 t2 型重症哮喘相比，这类患者对类固醇的反应差，并且不适合接受抗 ige 或抗 il-5 等的 t2 靶向生物制剂治疗。现阶段针对低 t2 型/非 t2 型重症哮 |
喘的生物治疗靶点主要包括 tnf-α 及其受体、il-17 受体、th17 通路、cxc 型 趋化因子受体 2(cxcr2)及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)。il-17 受体 单克隆抗体 brodalumab[56]、il-23a 单克隆抗体 bi655066[57]、cxcr2 拮抗剂 sch527123[58]及 gm-csf 新型高亲和力单克隆抗体 kb003[59]等相关靶向生物制剂对 重症哮喘的治疗效果及安全性正处于研究阶段。 5 小结 生物制剂的靶向治疗是哮喘的重要治疗方式，为难以控制的重症哮喘提供 了治疗途径。基于对重症哮喘免疫炎症机制的深入理解以及生物制剂和小分子 药物的快速发展，现所有重症哮喘治疗指南均建议基于重症哮喘表型的靶向治 |
疗。针对 t2 型重症哮喘的生物制剂已逐渐应用于临床。但低 t2 型/非 t2 型重 症哮喘生物制剂的有效性和安全性尚需进一步验证。生物制剂治疗儿童重症哮 喘的相关数据常由成人类推而来，缺乏长期的安全性研究。并且目前儿童重症 哮喘诊断标准尚不统一、参加随机安慰剂对照试验人群有限及儿科科研要求严 格，儿童重症哮喘的新药研发充满了挑战。 |
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