呼出气一氧化氮(exhaled nitric oxide，eno)目前被认为是气道ii型炎症 的生物标志物[1]，其不仅能反映气道炎症水平，还能预测糖皮质激素及ii型炎症 相关单克隆抗体的治疗效应、评估抗炎效果、预测急性加重，并具有无创、便 捷的优点。自 2005 年以来国内外制定了多项测定技术标准与临床应用指南[2,3]， 并推荐用于儿童支气管哮喘(简称哮喘)、慢性咳嗽、婴幼儿喘息等疾病的诊疗 [4,5,6]。目前临床上常规检测的是呼出气流速为 50 ml/s 时的 eno 浓度，即 feno50(fractional concentration of exhaled nitric oxide at a 50 ml/s flow rate)。本文以下内容中 feno50 均简称 feno。
随着 eno 检测的广泛应用，临床上发现单一的 feno 不能全面反映整个气道 炎症水平。2017 年欧洲呼吸学会在完善 feno 检测的基础上，推荐并规范了小 气道 eno[cano(concentration of nitric oxide of the alveolar or acinar region)、feno200(fractional concentration of exhaled nitric oxide at a 200 ml/s flow rate)]和上气道 eno(fractional concentration of nasally exhaled nitric oxide，fnno)的测定技术[3]，从而使得 eno 检测更为全面。在 我国除 feno 外，尚无 cano、feno200 和 fnno 的测定技术标准与临床应用的相关 指南。为此，中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组组织相关专家，参考 国内外最新发表的相关共识、指南及多项研究结果，以临床问题为导向，凝练 出针对 feno、cano、feno200 和 fnno 的测定技术标准及临床应用的系列问题， 制定出本共识，以期为临床合理使用 eno 检测、精准诊治气道炎症性疾病提供 帮助。
问题 1:气道中的一氧化氮(nitric oxide，no)是如何产生的?
共识1 气道中的no主要由气道上皮细胞中的一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，nos)催化 l-精氨酸产生。
证据总结和解读 人体内的nos分为3类:诱导型nos(inos)、内皮型
nos(enos)及神经细胞型 nos(nnos)。inos 为非钙依赖性结构性表达，在一定条
件诱导下才会产生，在气道 no 的产生中起主要作用。当气道受外界刺激诱发ii
型炎症时，可导致气道上皮细胞中 inos 表达增多，从而催化 l-精氨酸产生大
量 no。enos 和 nnos 为钙依赖性结构性表达，仅产生少量 no，发挥生理效应 [7]。
问题 2:eno 检测中 feno、feno200、cano 及 fnno 的含义是什么? 共识2 eno检测是测定呼出气中no浓度的一种方法，包括feno、
feno200、cano 及 fnno，其检测指标及含义见表 1[3]。
表1 呼出气一氧化氮检测指标及含义 |
table 1 terminology and clinical implications of exhaled nitric oxide 证据总结和解读 eno是流速依赖型指标，低流速口呼出气时eno主要来 自大气道，浓度相对较高，因此 feno 主要反映大气道炎症，仅能代表约 25%的 小气道炎症[3]。高流速时 eno 主要来自小气道及肺泡，浓度相对较低，因此 feno200 反映了小气道的炎症[8,9,10]，但研究数据相对较少，特别是在儿童中的研究 数据更少。 cano 反映了小气道炎症，是通过"双室模型"计算得出的数值。"双室模型" 是一个肺动力学的数学模型，由加州大学 steve geoge 教授于 1998 年建立。在 低、中、高 3 种不同呼气流速下测定口呼出气 no 浓度，然后代入模型公式，计 算得出 cano[3]。 鼻呼出气中的 no 主要产生于上气道。上气道中的鼻腔、鼻窦和鼻咽部上皮 细胞是人体产生 no 的主要部位，其中鼻窦产生的 no 远远高于鼻腔和鼻咽部。 因此 fnno 反映了鼻窦与鼻腔为主的上气道炎症[11]。 |
问题 3:eno 是如何检测的?
共识3 eno测定方法主要包括了化学发光法和电化学法(也称为离子电量 法，或电量法)。化学发光法被认为是 eno 检测的金标准，但化学发光仪体积 大，价格昂贵;而电化学分析仪体积小、便携、操作简便，目前广泛应用于临 床检测。以下主要介绍电化学法检测 eno 各项指标的方法。
(1)feno:feno 有在线、离线两种测试方式。在线法与离线法两种测试方 式对压力和流速的要求相同，均要求呼气压力达到 5 cmh2o(1 cmh2o=0.098 kpa)从而关闭软腭，避免上气道影响。呼气流速为 50 ml/s，保持在±10%的流 速范围内。在线法要求一口气呼气完成，时间至少 6 s(>12 岁，成人模式)或至 少 4 s(≤12 岁，儿童模式)。离线法为多口气测定，对呼气时间不作要求，可 多次呼气直至采样完成[12]。3 岁及以上儿童如不能配合在线法测定 feno，可采 用离线法。
(2)feno200:feno200 目前仅有在线测试方式。呼气流速为 200 ml/s，保持在 ±10%的流速范围内，呼气时间至少 4 s(>12 岁，成人模式)或至少 2 s(≤12 岁，儿童模式)。其余均与 feno 在线检测相同[12]。
(3)cano:cano 为"双室模型"计算得出值而非实际测量值，传统的计算模 型有线性和非线性 2 种。两种模型均需要在低、中、高 3 个不同流速下共进行 6 次呼气测定，然后把测定值代入公式，计算得出 cano[3]。
(4)fnno:根据 2019 年欧洲鼻科建议书推荐，0.7 l/min(即 11.7 ml/s)流 速下鼻抽气 10 s 的鼻 eno 测定重复性更好[11]，因此国内鼻 eno 测定多采用 10 ml/s 流速的抽气法，即国内多测定 fnno10，临床上习惯将 fnno10 简称为 fnno。
为避免下气道影响，受试者在鼻抽气采样过程中需吹响口哨以保持口呼气压 力>10 cmh2o，从而关闭软腭[3]，口哨要保持一直吹响，期间不换气。鼻抽气 时，应确保仪器抽气畅通，不可因鼻内分泌物或鼻翼等堵住抽气孔。
婴幼儿无法自主控制呼气流速，只能通过潮气法进行 eno 测定。因为流速 不确定，所以潮气法 eno 无法很好地区分大气道和小气道炎症，更多只能反映 大气道炎症(使用吸气过滤器)甚至合并了部分上气道炎症(使用口鼻面罩)。潮 气法 eno 有在线、离线 2 种测试方式，目前没有标准化的方法。
问题 4:中国儿童 feno、feno200、cano 及 fnno 的界值/界值范围是什么? 共识4 eno检测中各检测指标及界值/界值范围见表2。
表2 中国儿童呼出气一氧化氮检测指标及界值/界值范围 table 2 terminology of exhaled nitric oxide in chinese children and its cut-off/cut-off range 证据总结和解读 2011美国胸科学会(ats)临床指南推荐儿童及成人的 |
feno 界值分别为 20 ppb 和 25 ppb[2];因此推荐>12 岁儿童 feno 界值为 25 ppb，≤12 岁儿童为 20 ppb。国内有一项研究指出，对 12~18 岁儿童，推荐采 用 16 ppb 作为界值，对 12 岁以下儿童，年龄每减小 1 岁，feno 界值降低 1 ppb[13]，该界值与 ats 指南推荐有一定差异，仍需更多研究进一步证实。 目前 feno200 和 cano 尚无公认的界值，国外研究显示 feno200 和 cano 的正常 值中最高值分别为 10.7 ppb、4.5 ppb[10,14]。结合不同研究中 feno200 和 cano 的正 常值，推荐 feno200 的界值为 10 ppb，cano 的界值为 5 ppb。 目前 fnno 亦无公认的界值范围，国外有一项健康儿童 fnno 正常值研究指 出 6~17 岁儿童 fnno 正常值范围为(449±115) ppb，6~12 岁儿童的 fnno 界 值与年龄呈正相关，年龄每减小 1 岁，fnno 界值降低 11.5 ppb[15];另有多项涉 及健康儿童 fnno 水平的研究显示 fnno 均值范围为 181~526 ppb[16,17,18]，因此推 |
荐>12 岁儿童 fnno 界值范围为 250~500 ppb，6~12 岁儿童年龄每减小 1 岁， fnno 上下界值约降低 12 ppb。 |
问题 5:feno 是否有助于判断哮喘的气道炎症类型?
共识5 feno可反映哮喘患儿气道的ii型炎症。
证据总结和解读 哮喘的主要病理特征为慢性气道炎症，其中辅助性t淋 巴细胞 2 型(th2)介导的ii型炎症起主导作用。各类致病因子刺激 th2 细胞分泌 产生白细胞介素(il)-4、il-5 和 il-13 等ii型细胞因子，最终均会上调 inos，
产生大量 no，使得 feno 浓度升高[19]。因此哮喘患儿 feno 水平增高，提示存在 ii型炎症。临床可根据 feno 水平判断哮喘患儿是否存在ii型炎症，见表 3[20]。
表3 feno 水平与哮喘患儿ii型炎症的关系 table 3 relationship between feno level and type 2 inflammation in children with asthma 问题 6:在哮喘诊治过程中，feno 检测能否替代肺功能检查? 共识6 feno反映的是下气道ii型炎症状态，肺功能反映的是人体呼吸系 统功能状态、呼吸生理、病理，feno 不能替代肺功能检查，两者可以同时检 测。 证据总结和解读 当人体气道受到外界致病因子刺激后，可产生一系列炎 性细胞因子，诱发气道炎症，进而引起气道功能改变，因此气道炎症与气道功 能密不可分。有研究指出 feno 水平与气道可逆性存在显著正相关[21]，且对支气 管激发试验有一定预测作用[22]。但 feno 检测与肺功能检查并不等同，feno 检测 亦不能替代肺功能检查。2020 年全球哮喘防治创议(gina)指出肺功能检查是诊 断哮喘的主要依据之一，肺功能检查可评估气道高反应性及气道可逆性，评估 哮喘严重程度及治疗效果，但肺功能检查对哮喘病理类型的判断及药物的选择 并无指导作用[1]。目前哮喘进入精准医疗时代，需要精准管理及靶向治疗[23]。 |
feno 可评估气道炎症类型，判断糖皮质激素治疗效应，指导哮喘治疗方案调 整，为哮喘的精准管理和靶向治疗提供了依据。因此，在哮喘诊治过程中，肺 功能检查和 feno 检测均可发挥重要作用，两者可以同时检测。对肺功能正常患 儿检测 feno 的意义更大。 问题 7:feno 与儿童哮喘分期、控制水平及急性发作是否存在相关性? 共识7 大部分哮喘患儿feno水平急性发作期>慢性持续期>临床缓解期。 哮喘控制水平可通过哮喘控制测试(act)/儿童哮喘控制测试(c-act)评分进行评 估，feno 与 act/c-act 存在显著负相关。feno 可预测哮喘急性发作。 证据总结和解读 哮喘按照临床表现，可分为急性发作期、慢性持续期及 临床缓解期，研究发现哮喘患儿 feno 水平急性发作期>慢性持续期>临床缓解期 [24,25]，另有多项研究发现哮喘未治疗组 feno 水平显著高于哮喘治疗组[26,27]，因 |
此，大部分哮喘患儿在急性发作期 feno 水平最高，规范治疗后 feno 值显著下 降。临床诊疗中发现少数危重症哮喘患儿 feno 水平不升高，治疗后反而升高， 可能与患儿急性发作时气道阻塞明显，no 呼出减少有关，但尚需相关研究进一 步证实。 根据哮喘的控制水平，可分为完全控制、部分控制和未控制，研究发现哮 |
喘患儿的 feno 水平未控制>部分控制>完全控制[28]。feno 水平与 act/c-act 评分 呈显著负相关，feno<20 ppb 的哮喘患儿 act/c-act 评分显著高于 feno≥20 ppb 者[29]。 |
12 岁以上儿童 feno>50 ppb(≤12 岁儿童 feno>35 ppb)或 feno 较基线升 高>40%，提示存在哮喘急性发作风险[2]。 共识8 feno水平可预测哮喘患儿对糖皮质激素的治疗效应，评估糖皮质 激素治疗的有效性。临床可根据 feno 动态监测结果调整用药。 证据总结和解读 feno可用于预测糖皮质激素的治疗效应[6,20](表4)，因 此，feno 水平可作为哮喘药物选择的依据之一，高水平的 feno 值提示糖皮质 激素治疗有效，首选糖皮质激素进行治疗。 表4 feno 预测哮喘患儿对糖皮质激素治疗效应 table 4 feno predicts the therapeutic effect of glucocorticoid in children with asthma 如糖皮质激素治疗有效，监测 feno 水平可显著下降[6](表 5)，因此 feno 可 评估糖皮质激素治疗的有效性。 |
表5 feno 判断糖皮质激素治疗的有效性 table 5 feno assessing the effectiveness of inhaled corticosteroid 好，同时结合临床症状及肺功能等检查，可以考虑吸入型糖皮质激素(ics)减量 或停药;如抗炎治疗有效，但 feno≥20 ppb，考虑炎症尚未得到良好控制，需 继续目前 ics 剂量;如监测 feno 提示抗炎治疗效果不佳，feno 水平持续高于 |
35 ppb，考虑气道炎症持续存在或炎症未控制[2]。此时需积极寻找原因，患儿依 从性差、ics 吸入方法错误、持续接触过敏原、存在上气道炎症等均是可能原 因，需根据实际情况指导患儿用药或调整治疗方案。 共识9 哮喘治疗在指南指导的基础上，结合feno水平监测，能更好地降 |
低哮喘急性发作的风险，提高哮喘控制水平。 证据总结和解读 哮喘控制水平的评估主要是基于临床指南，根据症状、 肺功能和急性发作次数来进行评估[1]。有研究显示，在指南指导治疗的基础上， |
定期进行 feno 检测，哮喘患儿急性发作的概率显著降低[30]。feno 是目前哮喘相 关检测指标中较为敏感的指标，在 ics 治疗 1 周后 feno 可显著下降[31]，因此建 议根据患儿情况每 1~3 个月检测 1 次，如果临床需要可以增加检测频次。 问题 10:feno 能否协助慢性咳嗽病因鉴别及治疗? 共识10 慢性咳嗽中，feno可鉴别激素敏感性咳嗽(crc)和非激素敏感性 咳嗽(ncrc)。crc 的 feno 水平显著高于 ncrc。feno 的测定可判断慢性咳嗽患 儿糖皮质激素的治疗效应，并评估治疗有效性。 证据总结和解读 儿童慢性咳嗽中，crc指对糖皮质激素治疗敏感的一类 咳嗽，包括咳嗽变异性哮喘(cva)、嗜酸性粒细胞性支气管炎(eb)、变应性咳嗽 |
(ac)。ncrc 指对糖皮质激素治疗不敏感的一类咳嗽，包括上气道咳嗽综合征 (uacs)、感染后咳嗽(pic)、胃食道反流性咳嗽(gerc)等。crc 的 feno 水平显 著高于 ncrc。高水平 feno(≥31.5 ppb)提示 crc 可能性大，低水平 feno(<22.5 ppb)提示 crc 可能性小[32]。2018 年韩国慢性咳嗽指南推荐 feno 作 为 crc 的首选检测，用于指导糖皮质激素的治疗[33]。feno 是诊断儿童 cva 的敏 感特异指标[34]，特别对于无法配合肺功能检查的 cva 患儿，可测定 feno 协助诊 断。我国目前尚无公认的诊断儿童 cva 的 feno 界值，推荐参考哮喘的诊断界 值。 问题 11:哮喘患儿如果出现 feno 水平与临床表现不符时，应如何考虑? 共识11 临床上有症状，但feno正常，通常应考虑患儿是否为非嗜酸性 气道炎症，或是否为小气道炎症;临床上无症状，但 feno 增高，最常见原因为 患儿合并上气道炎症。此外，当 feno 水平与临床表现不符时，还应综合考虑影 响 feno 的其他因素，如环境因素、饮食因素、药物因素及感染因素等。 证据总结和解读 哮喘的主要病理特征为慢性气道炎症，包括大气道炎症 和小气道炎症。2 项针对哮喘患儿的研究发现，有 13.5%~15.0%为单纯的小气 道炎症[14,35]，而 feno 只能反映约 25%的小气道，因此临床有哮喘症状，而 feno |
正常时，需进一步测定 cano 或 feno200，排除是否存在单纯的小气道炎症。此 外，哮喘气道炎症类型除嗜酸性粒细胞性外，还有嗜中性粒细胞性，寡细胞性 及混合性，当患儿为非嗜酸性粒细胞性哮喘时，feno 值亦正常。 哮喘患者中有 60%~78%合并过敏性鼻炎(allergic rhinitis，ar)[36]。ar 时 feno 可增高[37]，因此哮喘患儿合并 ar 且控制不佳时，虽无哮喘症状，亦可 能出现 feno 增高。 共识12 cano与哮喘控制水平有关，cano增高伴哮喘控制不佳建议选择 超细颗粒 ics 或常规 ics 联合孟鲁司特治疗，必要时可考虑使用全身糖皮质激 素治疗。 证据总结和解读 cano反映哮喘的小气道炎症。2010年和2015年，美国 |
和西班牙研究发现哮喘患儿中分别有 25.7%和 17.38%存在 cano 升高，cano 水 平与哮喘患儿 act 评分呈显著负相关，且 cano 升高的患儿急性发作次数多于 cano 正常者[14,35];另有研究显示，哮喘患儿治疗后 cano>5 ppb 是哮喘控制不佳 的危险因素[38]，因此，cano 与哮喘控制水平相关。 超细颗粒 ics 较常规 ics 能更有效地沉积在小气道，从而降低 cano 值[39]。 |
全身糖皮质激素也可以降低 cano 值[39,40]。单独使用常规 ics 治疗或孟鲁司特治 疗对 cano 值影响不大，但联合治疗可降低 cano 值[41]。 |
共识13 ar患儿fnno升高，鼻激素和/或抗组胺药物治疗后，fnno显著 降低。部分 ar 患儿 fnno 值在正常值范围或低于正常值，治疗后 fnno 值反而升 高。 证据总结和解读 ar属于ii型炎症，fnno水平与鼻嗜酸性粒细胞比例呈正 相关[42]。自 2017 年国内就有指南推荐 fnno 用于上气道炎症的评估[43,44]。ar 患儿 fnno 值显著高于健康儿童，且升高的水平和 ar 的严重程度有关[45]。对未经正规 治疗的 ar 患儿，fnno 与鼻症状评分呈负相关[45]。使用鼻激素治疗后，fnno 值 会显著降低[45]。 部分 ar 患儿的 fnno 值在正常值范围或低于正常值，在治疗后 fnno 值反而 |
升高，但不高于正常值。这可能是由于鼻黏膜肿胀、鼻分泌物增加引起了鼻腔 堵塞，使得鼻窦 no 释出减少，fnno 值下降[46]。治疗后鼻窦口开放，no 释出增 多，使 fnno 值升高。 共识14 eno可作为婴幼儿在学龄期发生哮喘的预测指标。 证据总结和解读 儿童哮喘多起始于婴幼儿，但婴幼儿哮喘缺乏特异性检 测方法。临床上常用哮喘预测指数(asthma prediction index，api)预测婴幼 儿在学龄期发生哮喘的风险。研究表明 api 阳性的婴幼儿 eno 显著高于 api 阴 性者[47];且有研究指出反复喘息和咳嗽的婴幼儿，感染后如 eno 持续增高 4 周 以上，在学龄期发生哮喘的风险增高[48]，因此 eno 可作为婴幼儿在学龄期发生 哮喘的预测指标。 问题 15:哮喘患儿哪些情况下应同时检测 feno 与 fnno? 共识15 建议哮喘患儿合并鼻炎/鼻窦炎时同时进行feno与fnno检测。 证据总结和解读 2008年世界卫生组织制定的变应性鼻炎及其对哮喘的影 响(aria)及 2013 年的修订版均指出，临床医师发现患儿存在 ar 或哮喘相关症 状时，应对上下气道同时进行检查评估和诊断。 |
哮喘患者中有 60%~78%合并 ar，患病率是正常人群的 4~6 倍，而 ar 患者 中 20%~38%合并哮喘[36]。对哮喘患儿的研究发现，哮喘未控制与部分控制的患 儿 fnno 值高于完全控制患儿及健康儿童，表明哮喘控制不佳的儿童通常合并了 上气道炎症，对哮喘的控制产生影响[28]。 哮喘合并鼻窦炎患者在使用 ics 治疗后，仍有 35.4%的患者未得到控制， 其 feno 值高于哮喘控制者和健康人，同时其 fnno 值低于哮喘控制者和健康 人，提示存在鼻窦炎控制不佳，因此鼻窦炎的控制情况可影响哮喘的控制水平 [49]。 由此可见，鼻炎/鼻窦炎等上气道炎症的存在会影响哮喘的控制水平，当同 时存在上下气道炎症时，应该针对上下气道的炎症同时进行治疗。通过上下气 道 no 的联合测定，可以对哮喘合并鼻炎/鼻窦炎患儿进行及时的评估，提高诊 |
疗水平。 问题 16:除ii型炎症外，eno 在其他呼吸道疾病中是否会有变化? 共识16 除ii型炎症外，其他的病理状态下也会出现eno水平的改变。如 支气管扩张症患者的 cano、feno200 可出现升高;原发性纤毛运动障碍(pcd)、 囊性纤维化(cf)患者的 fnno 可出现下降。呼吸道感染后因病原不同 eno 可升高 |
或下降。 者的 feno 与健康对照无显著差异，而 cano 和 feno200 显著增高[50]。 |
(2)pcd:pcd 患者 fnno 会下降。一方面 pcd 患者气道上皮 no 合成减少， 另一方面纤毛运动障碍阻挡了 no 从鼻黏膜向鼻呼气流的扩散，从而降低了鼻呼 气 no 浓度。多项指南及共识均推荐 fnno 检测用于 pcd 的诊断[51]。对 5~17 岁 儿童，fnno 界值为 127 ppb 时，排除 cf 的情况，对 pcd 诊断的敏感性和特异 性分别为 98%和 99%[52]。当 fnno 值低于 77 ppb，提示极大可能为 pcd[11]。 (3) cf:cf 患者 fnno 下降。cf 患者存在呼吸道黏液分泌异常，从而影响 no 的产生和运输，使得 fnno 下降。根据 2019 年欧洲鼻科建议书，cf 患者的 fnno 值通常在 70~300 ppb 之间，如果合并有鼻息肉，cf 患者的 fnno 值会更 低[11]。 |
(4)呼吸道感染:研究表明甲型 h1n1 流感病毒、鼻病毒感染后 feno 可出现 升高[53,54]，呼吸道合胞病毒、肺炎支原体感染后 feno 可出现下降[55,56]，结核杆菌 感染后 feno200 可出现升高[57]。 共识17 eno检测的是气道内的no，在临床检测过程中，环境、饮食、药 物等因素会影响检测结果的准确性，因此要精准检测 eno，必须做好质量控 制。电化学法 eno 检测时的各种影响因素及质控标准见表 6。 表6 呼出气一氧化氮检测影响因素及质控标准 table 6 influencing factors and quality control standard of exhaled nitric oxide |
总结和展望 eno 测定技术飞速发展，目前临床上已经开展的检测指标有 feno、 feno200、cano 和 fnno。每个年龄段儿童均可进行 eno 检测，对临床的诊疗有很 大帮助，然而仍有部分问题需进一步研究解决，如 eno 检测的频率，潮气法 eno 的界值，feno 和 cano 在哮喘各期的界值，feno200 的临床价值等。未来，仍 |
需更多更全面的研究来完善 eno 检测，以期为临床诊疗提供更好的指导和帮 助。 |
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