先天性巨结肠(hirschsprung's disease)是由于末端肠管无神经节细胞，引起直肠-肛管
反射消失，临床表现为结肠传输功能异常、胎粪排出延迟、腹胀、胆汁性呕吐及便秘为特点 的一种疾病。某些有类似先天性巨结肠的表现，如腹胀、肠管扩张、慢性便秘，但是直肠存 在肠神经节细胞的疾病，称为巨结肠同源病(allied disorders of hirschsprung's disease )。
巨结肠同源病的概念和疾病分类一直随着时间在变化，各学科的专家们反复讨论了疾 病的定义及分类，将巨结肠同源病初步分类如下:1肠神经节未成熟症;2肠神经节减少 症;3肠神经元发育不良(intestinal neuronal dysplasia，ind);4巨膀胱-小结肠-肠蠕动不 良综合征(megacystis microcolon intestinal hypoperistalsis syndrome, mmihs);5肠管节 段性扩张;6肛门括约肌失弛缓;7慢性特发性假性肠梗阻(chronic idiopathic intestinal pseudo-obstruction, ciip)。
巨结肠同源病中的三种:肠神经节减少症、mmihs、ciip 极其罕见，临床结局较差， 尚无规范的共识或指南可以用于指导临床实践。而近期国际小儿外科杂志发布了 2018 日本 巨结肠同源病临床指南[1]。该指南以上述三种巨结肠同源病为目标，结合了日本的实际情况， 由系统评价小组检索了 pubmed 和 ichu-shi 网络数据库中截至 2015 年日本及英文的相关 文献;制定了有关肠神经节减少症、mmihs、ciip 诊疗和预后的最终的推荐意见和评论。 指南条目标注证据推荐等级分为三级:强烈推荐(1)，弱推荐(2)及无有效推荐;证据质量分 为 2 级:低质量证据(c)、极低质量证据(d)。本文结合我国的现有研究的相关证据，对该指 南进行解读。
巨结肠同源病的诊断
一、肠神经节减少症的诊断
推荐意见:推荐对肠壁(尤其小肠和乙状结肠)进行全层活检以明确诊断(1c)。 特发性肠神经节减少是同源病中最难诊断的疾病，发病机制不明，诊断标准不一。目
前普遍认为全层肠标本活检为诊断所必需[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19]。单纯he染色分析神经细
胞分布比较困难时，组织化学染色有助于诊断。大多数报道的肠神经节减少症患儿通过 ache
免疫组化染色诊断，特征为稀疏的、小的肌间神经节，黏膜和环肌 ache 活性缺失或降低[20]。
2011 年有学者提出尽管 ache 具有较高的特异性，但是灵敏度不高，新生儿仅 40%，婴儿
为 88.8%[21];而且诊断受病理阅片医师个人经验的限制。因此近些年来探索简单可靠的组织
化学染色指标成为研究热点，包括 hu c/d 抗体、c-kit、napdh、sdh、ldh、银染色等 [3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19]。
现今大多数的染色方法仍处于研究探索阶段，是否能提高肠神经节减少症病理诊断的 特异性及灵敏度尚需更多的临床研究去证实，目前尚无全层肠壁活检相关并发症的报道。 二、mmihs 的诊断
推荐意见:对于新生儿期有肠梗阻症状但无器质性梗阻的患儿，推荐行胃肠道造影。 当观察到细小结肠同时伴有巨大膀胱时(通过膀胱造影、ct、超声确定)，强烈怀疑 mmihs。 推荐行肠壁全层活检以便于与其他巨结肠同源病鉴别(1c)。
mmihs 诊断标准:1出生后即出现肠梗阻症状，如腹胀、呕吐以及腹痛等;2巨大膀 胱;3新生儿期钡灌提示细小结肠;4肠管无机械性梗阻;5肠壁全层活检神经丛无病理 异常。
基于 mmihs 临床表现巨大膀胱和扩张肠管的特异性，mmihs 已经可以进行产前诊断 [22,23]，但是目前产前诊断缺乏特异性。巨膀胱的诊断依据是膀胱造影、超声或 ct。细小结肠 的诊断依赖于钡剂灌肠。某些腹胀严重的病例中，也会用到剖腹探查，剖腹探查中注意进行 肠壁全层活检，以便与其他同源病和巨结肠鉴别，例如肠神经节减少症和 ciip。mmihs 特 征表现为没有神经节细胞异常[24,25,26]。
三、ciip 的诊断 推荐意见:症状持续时间和肠梗阻状态由病史和体格检查决定。肠管扩张、存在气液
平面、无机械性肠梗阻是诊断的要点。儿童推荐全层活检以便与其他同源病鉴别。成人全层 活检不通常使用(1d)。
ciip 的诊断标准:1长时间持续或重复出现可能需要住院治疗的严重肠梗阻症状，如 腹胀、恶心呕吐、腹痛;2新生儿出生后症状持续 2 个月及以上，婴幼儿及之后症状持续 6 个月及以上;3影像学表面为肠管扩张伴气液平面;4无机械性肠梗阻表现;5全层活检 he 染色无异常神经丛存在(成人活检较困难，可通过 mri 成像来判断肠道蠕动);6排除 mmihs 及肠节段性扩张;7排除继发慢性假性肠梗阻。
近年来，腹部平片、ct、mri 或类似的方式均用来诊断肠管扩张、气液平面、无机械 性梗阻[27,28,29];全层活检是鉴别诊断神经节缺乏和未成熟神经节不可缺少的[28,29];当传统的组 织学如 he 染色不能确诊有意义的病理改变时，即得出特发性的诊断[29,30,31,32,33,34];而 mri 成 像和肠管测压可以分析肠道蠕动是否异常，在成人中取代了全层活检的方法[33,34,35,36,37]。巨结肠同源病的治疗
推荐意见:无推荐药物治疗(d)。
目前，基于现有的证据，无药物可以推荐用于改善肠神经节减少的胃肠道功能紊乱。 目前许多机构在进行药物治疗，包括胃肠动力药、益生菌、日本草药(大建中汤)、抗生素、 灌肠、轻泻剂、止泻剂等。但尚无 rct 或系列病例报道提出这些治疗的有效性。也没有相 关药物治疗副作用的报道。
(二)mmihs 的药物治疗
推荐意见:尽管有中草药和益生菌治疗 mmihs 有效的报道，但是相关证据不足(d)。 胃肠动力药、益生菌、传统草药(大建中汤)、抗生素、灌肠、轻泻剂、止泻剂等被用来
治疗 mmihs[38,39,40,41,42]，但是没有 rct 或者病例报道去支持药物治疗的有效性。然而，需要 注意的是目前尚无药物治疗 mmihs 不良事件的报道。
(三)ciip 的药物治疗
推荐意见:胃肠动力药(普卡必利、西沙比利)、传统草药、益生菌和抗生素(红霉素)有 时被用于治疗 ciip，一些报告显示这些药物对功能性胃肠疾病或腹部症状的治疗有用。然 而，目前推荐这种治疗的证据不足(d)。
很少有 rct 或病例研究能够支持这些药物在 ciip 控制中的有效性;大多数可用的文 章均为病例报道。一篇日本的研究中提出，益生菌可增加肠内营养的摄入量，并可降低肠炎 的发病率[43]。益生菌一般与促胃肠动力药、抗生素等联合使用。而我国对于 ciip 的益生菌 治疗这方面调查研究尚少。
有 4 例病案报道提出红霉素可以增强肠道运动、增加肠内营养摄入和改善肠梗阻症状 [40,41,44,45]。但是其用量及疗程的研究较少。日本的研究认为，日本汉方医学中的大建中汤有促 进肠蠕动，缓解腹痛、腹胀的作用，且效果显著[46]。在国内也有学者经过相关研究发现，ciip 患儿在常规禁食、胃肠减压的基础上，结合相应的中药治疗可以缓解病情，缩短病程，降低 中转手术率，减少复发等[47]。
张筱国等[48]在对成人不全性肠梗阻的常规治疗上辅助应用生长抑素，结果治疗组临床 症状缓解时间较对照组缩短，但生长抑素具体作用机制不明，而且缺乏儿童应用的相关研究， 其疗效尚需进一步研究证实。
一、药物治疗
(一)肠神经节减少症的药物治疗
鉴于目前尚无益生菌、红霉素等无效及相关副作用的报道，虽然没有推荐的药物，但 ciip 患儿可以应用益生菌和红霉素治疗。在此基础上，中药可适当的应用。生长抑素等的应 用尚需进一步研究。
推荐意见:高位空肠造口术适用于单纯的肠神经节细胞减少症。回肠造口术在某些情 况下是有效的，但其他部位肠造口术的效果尚不清楚(2c)。
有效的胃肠道减压可帮助患儿实现良好的肠内喂养，达到生长和长期生存的预期。日
本学者研究认为，高位空肠造口术在 x 线表现、生存率[49]及肠梗阻发生率等方面均明显优于
常规的空肠-回肠造口术[50]。单纯的肠神经节细胞减少症患儿行高位空肠造口术后均有良好
的预后[51]。然而相关的研究病例较少。我国目前研究中多采用回肠造口的方式，回肠造口术
的疗效得到认同，在一些病例中，它改善了肠梗阻[51,52,53]，在另一些病例中，则需要行回肠切
除[54]或重建造口[50]。目前尚无结肠造口有效的研究，目前报道的病例中均需要额外的肠造口 [50,55]。
(二)mmihs 的胃肠道减压
推荐意见:目前尚无证据支持 mmihs 行胃肠道减压(d)。
对于 mmihs 患儿，有报道显示造口减压并没有改善症状[56]，即使同时行肠造口减压，
经胃造口减压并不能实现肠内喂养[57]。无论肠造口位置如何，肠造口只能暂时[58]或部分缓解 症状[41]，并不能改善病情;而结肠造口术据报道是无效的[58]。而关于肠灌洗治疗，可能可以 改善生活质量，有病例报道称 malone 手术将经肛门灌洗改为顺行灌洗，使患儿能够改为家 庭护理[42]。
胃肠道造口对于 mmihs 患儿预后没有本质的改善。 (三)ciip 的胃肠道减压
推荐意见:间歇性肠管减压和肠造口术在某些 ciip 病例中可能有效，在个体化治疗时 可适当地考虑该方法(2d )。
据报道，行鼻胃管和肠内营养支持后，1 例患儿肠梗阻症状得到缓解，但之后又复发[59]。 也有部分研究报道了肠梗阻导管的使用:1 例患儿腹胀和腹痛有明显改善[60];部分患儿肠梗 阻导管无效[61];而部分患儿肠道扩张并无改善[62];一些患儿经肠灌洗及肠造口持续减压后可 经口喂养[63];经高位空肠造口暂时改善肠梗阻症状，可少量进食[64]，患儿经回肠造口后经口 喂养也被报道是有效的[62,64]。然而，也有报道称肠造口术并无效果[41]。结肠造口术在任何情 况下都被证明是无效的，而且它也没有改善肠梗阻的症状，甚至同时进行回肠造口也不能改 善上述梗阻症状[64]。
推荐意见:肠内营养和肠外营养被推荐作为单纯的肠神经节减少症的营养治疗(1d)。
很少有文章讨论营养治疗肠神经节减少症，且证据水平非常低。普遍认为早期营养支 持可以有效地预防术后并发症和改善预后，因此建议肠外营养和肠内营养作为营养治疗是 恰当的。营养疗法应与外科治疗和药物治疗相结合。
(二)mmihs 的营养治疗
推荐意见:mmihs 推荐肠内营养和肠外营养(1d)。
蠕动功能障碍发生在新生儿时期。在没有任何肠外或肠内营养支持的情况下，很难挽 救 mmihs 患儿的生命。虽然证据水平较低，但认为肠外营养和肠内营养适合本病。医生需 要了解长期肠内营养不良的潜在并发症，如导管相关性血行感染、胆汁淤积性肝功能障碍、
二、胃肠道减压
(一)肠神经节减少症的胃肠道减压
三、营养治疗
(一)肠神经节减少症的营养治疗
门静脉高压症等，并采取相应的预防措施和治疗措施[58]。关于本病的肠内营养，需要进一步 调查，以确定哪种方法最有效，哪种营养是适当的。
(三)ciip 的营养治疗
推荐意见:ciip 推荐肠内营养和肠外营养(1d)。
ciip 患儿肠蠕动障碍可能会持续很长一段时间，肠道内长期积气、积液，肠壁水肿、 吸收功能下降，因此 ciip 需要一定的营养治疗。
为保证足够的营养，维持生长发育需要，ciip 患儿首选静脉营养支持。一般情况下， 接受全胃肠外营养患儿日需热量约为 104.6 kj/kg，其中 30%由脂类提供[65]。刘晨等[66]的研 究中指出:在总热量确定的情况下，适当增加葡萄糖的供给量，减少脂肪乳用量，能防止高 脂血症发生。其次，由于大多数需全胃肠外营养的患儿体内氨基酸代谢处于负氮平衡，因此， 氨基酸的日需要量应不小于 2 g/kg，根据病情进行个体化的调整。对于长期肠外营养相关 并发症的发生，医生应给予特别重视。静脉营养应用时间过长，可能出现肝损害、胰腺炎等 严重并发症，因此，当患儿腹胀减轻，胃肠功能逐渐恢复时，应尽早过渡到肠内营养，减少 并发症，同时可促进胃肠功能恢复。
在肠内营养方面，一些半消化的营养物质和消化过的营养物质似乎是有效的，但在病 情加重的情况下，可能无法给予这些营养。应进行进一步的研究，以确定最有益的肠内营养 类型。
推荐意见:建议避免根治性手术治疗(2c )。
指南认为鉴于只有一项研究表明，在单纯的肠神经节减少症中，肠切除术可改善并逐 渐减少肠梗阻症状[20]，而对于全肠道均存在蠕动障碍者[17,20];不建议行根治性手术治疗。
但是目前我国的相关文献报道普遍认为，该病保守治疗效果不佳，彻底切除病变肠管 对根治此症有重要意义[52,53,67,68,69]。
(二)mmihs 的根治性手术
推荐意见:切除扩张肠管并不能改善 mmihs 肠梗阻的症状;因此，建议避免根治性手
术(2d )。
目前尚无根治性手术改善 mmihs 肠梗阻症状的报道。马丁型空肠侧侧吻合术、附加小
肠切除和右半结肠切除术均未改善 mmihs 症状[41]，扩张段切除并不能改善腹胀或肠梗阻症 状，根治性手术的疗效尚未得到文献证实[70]。
(三)ciip 的根治性手术
推荐意见:建议顺行节制灌肠和逆行灌肠同时应用，以改善 ciip 患儿的排便情况。在 十二指肠扩张的情况下，十二指肠空肠吻合术可在一定程度上缓解假性梗阻症状。而肠切除 术不能改善假性梗阻症状，因此，建议避免根治性手术治疗(2d)。
顺行节制灌肠对排便有明显改善作用，但对腹胀仅有轻度改善作用[71]。十二指肠空肠 吻合术在十二指肠扩张的情况下，明显改善了扩张肠管的运输功能，并在一定程度上改善了 症状[72]，施行回盲切除术可缩短了造影剂到达结肠成像的时间[73]。同时，一些病例报告显示 ciip 肠切除术的不良后果。回肠和结肠切除术并不能改善肠梗阻的症状[74,75]。而一些手术相 关死亡报道[45]也表明尝试根治性 ciip 手术是有害的。
国内关于 ciip 根治性手术的研究病例数较少，证据等级较低，预后不佳。李严等[76]的 研究中，1 例患儿行剖腹探查后切除回盲部及末端回肠，1 例行乙状结肠切除术，症状均无 缓解，治疗效果不佳。
四、根治性手术
(一)肠神经节减少症的根治性手术
五、小肠移植
(一)肠神经节减少症的小肠移植
推荐意见:小肠移植已被提议用于治疗单纯的肠神经节细胞减少症，因为它可能在下 列情况下有用:1本身肠道功能不足，需完全依赖肠外营养;2可利用中心静脉通路数量 较少;3反复发作脓毒症;进展性肝病时(2d)。
对于日本进行小肠移植治疗肠神经节细胞减少症的病例，根据日本肠移植登记处的报 告的确认，截至 2016 年 1 月，共有 8 例患儿接受了 9 例次小肠移植(活体供者 6 例;脑死 亡供者 3 例);患儿生存 7 例，移植物生存 5 例。在 5 例获得移植存活的病例中，3 例的患 儿获得完全停止而不需要输液，2 例的患儿仅短期需要或长期需要输液。1 例患儿行造口闭 合术;2 例进行暂时造瘘，如 bishop-koop 和 santulli 的造瘘方法;2 例需要永久肠造瘘。 小肠移植作为一种肠神经节细胞减少症的外科治疗，应谨慎地确定其指征，并以患儿自身的 肠道控制能力为最高优先考虑[77]。
(二)mmihs 的小肠移植 推荐意见:建议对尚未出现肝肾功能衰竭并发症的患儿行小肠移植。当出现肝肾功能
衰竭并发症时，可考虑多器官移植。(2d)
mmihs 小肠移植在日本从未实施过(截至 2016 年 1 月)。关于器官移植的文献只有国
外有报道，大多数病例涉及多器官移植，移植时多出现肝功能衰竭和肾功能衰竭[78,79,80,81,82]。 多器官联合移植只能在国外进行，联合肝/小肠移植在日本仍被认为是困难的。
(三)ciip 的小肠移植
推荐意见:建议行小肠移植治疗 ciip，因为它可能在以下情况下有用:1即使有足够 的肠外营养、肠内营养和胃肠道减压治疗，但症状仍然无法缓解时;2可利用中心静脉通路 数量较少;3反复发作的脓毒症时。在计划和实施小肠移植时，需要考虑胃功能可能会受到 的损害(2d )。
由于本病常以胃排空障碍为特征，包括胃在内的多器官移植在国外已普遍开展[83,84]。在
日本，用于 ciip 的小肠移植已完成 3 例:最终 3 例患儿中只有 1 例存活。小肠移植可能是
严重 ciip 的唯一治疗方法，但很难确定移植后的进食量。就目前日本 ciip 小肠移植的现状
而言，多器官移植是不可行的。为保证胃肠道排空功能，小肠移植时的吻合方式需特别注意 [85]。
小肠移植最常见的适应证是短肠综合征所致的持续性肠衰竭，其次为肠蠕动紊乱性疾 病[86]。目前国际上小肠移植术后第 1、5 和 10 年生存率分别为 77 %、58 %和 48%;术后 常见的并发症包括手术相关并发症及移植相关并发症(如排斥反应、移植后淋巴结增生性疾 病、移植物抗宿主疾病等)。鉴于小肠移植的高风险性，我国目前对于小肠移植在巨结肠同 源病的应用尚无报道，缺少相关经验，是未来发展的方向之一。
巨结肠同源病的预后
一、肠神经节减少症的预后
推荐意见:通过适当的治疗，可以达到长期生存。在许多情况下，需要足够的营养支持 和长期的肠道造口护理(c )。
日本一项全国性的调查显示，肠神经节减少症的患儿的 10 年生存率为 78%(70/90)[87]。 在一个系统评价研究中，多学科治疗将生存率从 1977 年的 12.6%提高到 2011 年的 55.6%[88]。 在这些病例中，有一些单独经口进食就获得了病情的控制，部分患儿能正常生长或仅有轻微 的生长障碍，并且有部分患儿能够上学。然而，许多患儿需要长期的营养管理及依赖肠造口。
我国相关文献报道显示，肠神经节减少症预后良好，大多数患儿行巨结肠根治术后， 无近期手术并发症(切口裂开、肠瘘等)，无便秘复发，部分患儿出现污粪、小肠结肠炎等， 经治疗后逐渐缓解;尚无术后相关死亡的病例报道[52,53,67,68,69]。
二、mmihs 的预后
推荐意见:mmihs 患儿预后较差，但通过适当的治疗，可望得到长期生存。许多患儿 都需要足够的营养支持和肠道造口护理，功能预后较健康儿童差(c)。
日本一项全国性调查显示，mmihs 患儿 10 年生存率为 53%(10/19)[87]。mmihs 病情 严重，预后差，病死率高[78]。死亡的相关原因包括脓毒症、营养不良、肝功能衰竭、肾功能
衰竭和多器官衰竭[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]。死亡时间点从出生之后立即死亡到 15 岁不等;大约
80%的患儿死于婴儿期(出生后不到 1 年)。某些日本的患儿已经表现出功能改进:1 例患儿 成功在 1 岁 10 个月大的时候实现自主排便和排尿[42];另有 1 例患儿在 2 岁半时实现正常进 食[90]。关于患有 mmihs 的日本儿童的身心发展，有两篇报道描述了患儿在家庭进行肠外营 养的同时开始上学的情况[91,92]。
在我国尚无 mmihs 患儿长期生存的报道。国外文献报道中，近年来 mmihs 的预后有 所改善，最长的生存者已 24 岁[79]。loinaz 等[78]报道在其多脏器移植患儿中，3 年生存率为 50%，均能耐受肠道供食，胃排空正常。
三、ciip 的预后
推荐意见:儿童 ciip 的实际预后并不差，但常需要足够的营养支持和长期的肠道造口 护理。ciip 的功能预后差(c)。
日本一项全国性的调查显示，ciip 患儿的 10 年生存率为 89%(50/56)[87]。在日本，儿
童ciip的预后似乎较好[29]。在临床实践中，由于假性梗阻症状的加重，ciip需要多次住院。
即使是门诊患儿，对静脉营养支持和肠造口的要求本身也可能严重限制日常生活。尽管 ciip
的生存预后良好，但由于其可能对日常生活质量产生长期影响，因此其预后还是被认为不满 意[93]。
本病预后较差，常需要长期人工全胃肠道外营养支持，但最终仍因营养不良、慢性消 耗、衰竭或并发感染而死亡。
总结
巨结肠同源病的概念和疾病分类一直随着时间在改变，其被认为是罕见和难以治愈的。 然而，目前还没有针对巨结肠同源病的临床实践指南，缺乏相应的诊断标准和诊疗策略。 2017 年日本巨结肠同源病临床指南是全球范围内首次制定的巨结肠同源病的相关指南，为 巨结肠同源病的临床诊疗提供了极其重要的参考依据。
指南制定小组成员认为巨结肠同源病中的四种:肠神经节未成熟症、ind、肠管节段性 扩张、肛门括约肌失弛缓是极其罕见的，而且临床结局良好，诊疗无明显困难。而另外三种: 肠神经节减少症、mmihs 及 ciip 也较少见，但是无公认的治疗方案，并且大量已经报道的 案例显示临床结局较差。因此，这三种临床并不少见的类型，需要更多的证据和专家意见来 支持临床诊疗。最终，这三种类型被选为指南的主要临床问题。
2018 年日本巨结肠同源病临床指南聚焦于上述三种巨结肠同源病，结合了日本巨结肠 同源病诊疗的实际情况，制定了有关肠神经节减少症、mmihs 及 ciip 诊疗和预后的最终推 荐意见和评论。指南大部分推荐意见是目前暂时的诊疗共识，部分内容偏向于日本本土，证 据多为病例报道，证据等级较低(证据质量均为 c 到 d，最高等级为 1c)，应结合各国实际 情况来制定推广及应用的具体方式。该指南的可行性尚需要进行多中心、随机对照研究验证， 并亟需设计临床及动物实验去探究其理论基础。
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