早产儿是指出生胎龄小于37周的新生儿，随着经济社会及围生医学的发展和进步，早产儿的出生率呈上升趋势，全球早产率11.1%，2016年国内调查显示早产儿发生率约9.9%。早产儿因宫内生长和营养储备过早脱离母体而中断，各系统器官发育不完善，体格生长规律不同于足月儿，其追赶生长发生时间及程度一直是儿科医生关注的问题。既往国外研究已经证实，出生体重是影响早产儿体格生长的重要因素。真实世界研究是指围绕相关科学问题，基于真实世界的数据，综合运用合适的流行病学设计和统计学方法等多学科技术，整合多种数据资源而开展研究，与传统临床试验人群可高度选择、干预和对照形成对比。我国尚缺乏早产儿体格生长规律的大样本研究，基于真实世界研究理念，回顾性分析2010年至2017年重庆医科大学附属儿童医院儿保科早产儿4岁内身高、体重情况，拟对真实医疗条件干预下不同出生体重早产儿的体格生长规律进行探讨，以期为临床医生客观全面评估早产儿体格生长和促进早产儿健康生长提供依据。
对象和方法
一、对象
采用回顾性分析连续收集的方法，研究时段覆盖四季。纳入标准：收集2010年12月至2017年12月重庆医科大学附属儿童医院儿童保健科电子病历信息登记系统中的患儿，随访至实际年龄48月龄。排除标准：（1）数据中体重、身高（长）、出生体重、出生胎龄凡有一项缺失值者；（2）历次就诊测得体重、身高（长）、头围值超过2005年九市±4 s的数据。本研究通过重庆医科大学附属儿童医院伦理委员会审查，批准文号：（2021）年伦审（研）第（25）号。
二、方法
1.测量方法：体格测量方法参照《儿童保健学》第4版，对所有参与工作人员进行培训，1岁以内体重精确至0.01 kg，1~3岁精确至0.05 kg，3岁以上体重精确至0.1 kg，身高（长）精确至0.1 cm。所得结果经2名医护人员核对无误后，输入电子病历信息系统。
2.数据采集：通过电子病历系统采集临床数据，内容包括姓名、性别、年龄、出生胎龄、出生体重、出生日期、就诊日期、儿保号、身高（长）、体重、诊断、父母资料等情况。
3.分组：按出生体重分为极低出生体重（very low birth weight，vlbw）组，出生体重<1 500 g；低出生体重（low birth weight，lbw）组，出生体重1 500~<2 500 g；正常出生体重（normal birth weight，nbw）组，出生体重≥2 500 g；对照组为足月儿。按年龄分为13个年龄组，依次为初生、1~<2月龄、2~<3月龄、3~<4月龄、4~<5月龄、5~<6月龄、6~<8月龄、8~<10月龄、10~<12月龄、12~<18月龄、18~<24月龄，24~<36月龄、36~<48月龄组。
4.评价标准：体格生长发育参照2005年中国九市儿童体格发育标准，身高低于同年龄同性别的2 s为生长迟缓，体重低于同年龄同性别的2 s为低体重。体质指数为体重/身长2，体质指数低于同年龄同性别曲线的第5百分位数为消瘦，位于第85~<95百分位数为超重，≥第95百分位数为肥胖。
三、统计学处理
运用r 4.0.2软件录入数据，并经计算机自行核对、原始数据复查、逻辑检查、原始数据再次核对等多次反复审校，最终确认完全无误后建立电子数据库。由于数据库中存在不同人同名、同人不同就诊卡、同人更改姓名等情况，故按照姓名、儿保号、出生日期、电话、父母资料综合匹配生成唯一身份识别id。为保护研究对象隐私，数据处理完成后进行数据脱敏工作。统计分析采用spss 25.0软件，符合正态分布的计量资料用±s表示，组间比较采用t检验；计数资料用例（%）描述，组间比较采用pearson χ²检验或fisher确切概率法。p<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、基本情况
8 496例早产儿中男4 839例、女3 657例，0~4岁共就诊21 922次，就诊1次者4 929例（58.0%），2次者1 198例（14.1%），3次及以上者2 369例（27.9%）；vlbw组共525例，出生体重（1.28±0.14）kg，出生胎龄（30.8±2.1）周；lbw组共3 862例，出生体重（2.07±0.28）kg，出生胎龄（34.0±1.7）周；nbw组共4 109例，出生体重（2.86±0.35）kg，出生胎龄（35.4±1.0）周。
二、不同出生体重组早产儿与足月儿童各月龄体重、身高（长）情况比较
表1,2,3,4可见，随年龄增长3组早产儿体重、身高（长）与足月儿童差距减小，nbw组体重在2~<3月龄、身长在8~<10月龄已达到足月组平均水平，随后大部分年龄段与足月组差异无统计学意义，体重仅在个别年龄段相差-0.36~0.17 kg（p<0.05），身高（长）仅在10~<12月龄、12~<18月龄相差-0.4~0.3 cm（均p<0.05）。lbw组24月龄前随年龄增长与足月组差距减小，24月龄后接近足月组平均水平，身高相差1.3~1.7 cm，体重相差0.64~0.95 kg；vlbw组48月龄体重、身高仍低于足月平均水平，体重轻2.80~2.86 kg、身高低3.3~4.3 cm。vlbw组2~12月龄体重增长值分别比lbw、nbw组高0.35、0.71 kg；但在0~2月龄、12~48月龄vlbw组体重增长值分别低于lbw、nbw组（0.64、0.76）kg，（1.04、1.49）kg。vlbw和lbw组0~4岁体格指标均未达到足月组平均水平（均p<0.01）。
三、不同出生体重组早产儿生长速度变化情况
由表1,2,3,4可见，与lbw组、nbw组相比，vlbw组在2月龄之前体重增长速度较慢，但2~12月龄，尤其是前6个月增长速度较快，12月龄后vlbw组增长速度较慢。以男童为例，vlbw、lbw、nbw组在0~<2月龄体重分别增长了0.77、1.41、1.53 kg，3~<6月龄分别增长了4.47、4.12、3.96 kg，6~<12月龄分别增长了2.12、1.91、1.92 kg，第1~4<年分别增长了3.59、4.63、5.08 kg。
四、不同出生体重组早产儿与足月儿童生长偏离情况比较
24~<36月龄，生长迟缓、低体重、消瘦检出率各组间差异均有统计学意义，vlbw组最高（均p<0.01），超重或肥胖率nbw组最高（χ²=180.818，p<0.01）。36~<48月龄时，生长迟缓、低体重、消瘦率仍然是vlbw组最高（均p<0.01），超重或肥胖率nbw组较vlbw和lbw组高（χ²=7.370，p=0.023），但与足月组差异不明显（χ²=0.282，p=0.626）（表5）。
讨论
既往研究表明，出生体重和胎龄均是影响早产儿生长发育的重要因素，但临床工作中，家长更易准确记住儿童的出生体重，而出生胎龄填写的错误率及缺失率较高，因此基于真实医疗环境情况，为更好地指导临床医生对早产儿进行合理的监测和评价，本研究对8 496例早产儿按不同出生体重进行了分析。结果显示，nbw组体重在实际月龄2~<3月龄、身长在8~<10月龄已达到足月平均水平。此后部分年龄虽差异有统计学意义，但实际相差不大（约0.2 kg、0.3 cm），没有临床意义，可以认为nbw组早产儿在婴儿期体格指标已追赶上足月儿童平均水平。值得注意的是，本组nbw早产儿在2~<3岁时超重或肥胖发生率高达1/5，不仅比lbw、vlbw组高，也远高于同期足月儿和我国2016年报道的足月儿童（5.9%）的超重或肥胖检出率。对于晚期早产儿的临床研究也曾发现，在校正3月龄时有10%的婴儿体重大于第97百分位数。说明无论是出生胎龄还是出生体重接近足月的早产儿，在生命早期体重的快速追赶，会增加其超重肥胖风险。儿童期肥胖与成年期肥胖和心血管疾病、糖尿病等代谢综合征风险的关系早已得到证实，今后可进一步研究肥胖儿童的体重追赶情况，从生命早期遏制儿童肥胖的发生发展。
本结果表明，尽管lbw组体格指标0~4岁始终低于足月儿童平均水平，但在实际年龄24月龄后已经接近足月平均水平，与足月体重、身长相差0.64~0.95 kg、1.3~1.7 cm，且80%以上lbw已达到足月正常范围。我国上海市也曾报道平均出生体重1.81 kg的lbw早产儿在36~48月龄时比正常足月儿童轻0.61~0.74 kg、低1.09~1.31 cm。由此说明lbw早产儿在2岁时已接近足月儿童平均水平。
尽管3组早产儿均有追赶生长，但vlbw早产儿追赶时间和程度与lbw、nbw组不同。vlbw组早期追赶启动缓慢，但在2~12月龄，尤其是2~6月龄追赶速度最快，1岁后增长速度减缓。这与目前普遍认为早产儿追赶生长最佳时期为生后第1年尤其是前半年相符。然而，本研究随访至4岁时，vlbw组体重和身长与足月儿童仍有约3 kg和4 cm的差距。这与中国台湾研究发现，vlbw随访至5岁，体重、身长与足月儿童相差2.7 kg和4.1 cm的结果相似。分析原因可能与vlbw婴儿期追赶生长速度快，但持续时间较短有关。国外有研究证实，vlbw早产儿在婴幼儿期的追赶性生长常不完全，使其在儿童期、青少年期及成年期身高和体重仍可能落后于同龄足月儿。
进一步分析发现，本组vlbw早产儿还有约1/3的低体重者和生长迟缓检出率。这与2000年欧阳小琳和林希平对vlbw研究发现其生长迟缓和低体重率30%~37%结果相似，wang等对vlbw随访至5岁，发现其身高、体重迟缓发生率仅有8.7%、10.3%。分析原因可能主要与本研究为真实世界数据，未排除有严重并发症及遗传代谢性疾病的早产儿有关。这类患儿尤其在vlbw中比例较高，是影响早产儿生后体格生长的重要原因。另一方面，亦不排除研究人群为主动随访者，随访至后期，就诊儿童多存在生长偏离等问题。鉴于本次研究vlbw组随访至后期样本量较小，该结果有一定局限性，但提示的问题有深入探索的必要。
早产儿体格生长规律不同于足月儿，生后生长发育评估的参考标准尚无定论。目前国际上公认，出生胎龄40周后按校正胎龄（即以胎龄足40周为起点计算校正后的年龄为基础）参照同龄正常儿童的生长标准评价。国内外研究表明不同胎龄、不同出生体重的早产儿追赶生长的速度和赶上足月儿体格生长的时间不同，因此需要校正胎龄的时间亦不同。有的采用早产儿体重评价可校正至24月龄，身长（身高）评价校正至 40 月龄，头围评价校正至18月龄。也有采用出生胎龄大于28周的早产儿体格生长评价校正至2岁，小于28周校正至3岁的标准。但这两种建议与本研究发现的正常出生体重早产儿实际生长状况都不相符，校正时间过长可能存在肥胖的风险。因此，基于本研究结果，早产儿校正年龄或可按照出生体重划分，例如：≥2 500 g早产儿校正年龄至1岁，1 500~2 499 g校正至2岁，1 500 g以下校正至3岁。
本研究来源于真实世界数据，对不同出生体重早产儿体格生长规律进行了研究，提示该人群生长特点有别于足月儿，追赶生长时间及程度与出生体重有关。建议今后可对早产儿体格生长评价校正胎龄截止时间深入研究。减少极低出生体重早产儿的发生和控制婴儿期正常出生体重早产儿体重生长速度，将可能减少儿童期营养不良的发生。鉴于本研究为单中心研究，且研究人群为主动随访者，依从性较高，缺乏不愿随访的早产儿数据，随访时间也未完全反映早产儿生长的全过程，所以数据代表性有所局限，但可为今后多中心研究提供实用的数据。
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