摘要
近半个世纪以来，随经济状况向好，中国儿童生长状况显著改善，并呈现了与国际一致的青春发育年龄提前的年代趋势。由于儿科医学界对此并非都有清晰认识，加上家长对子女身高期望值不切实际地增高，使儿科临床面临医学与社会问题双重挑战并产生了对生长发育问题诊治的偏移。本文将聚焦于当前体格生长和青春发育问题临床诊治现状及误区，简要评述生长发育的规范评估和对生长迟缓和青春发育问题的规范诊治。
近半个世纪以来，我国社会经济状况向好，儿童生长状况显著改善。2015年第5次全国7岁以下儿童体格调查显示，儿童生长潜力已获较充分发挥，身高增长呈现减缓趋势，同时呈现与国际一致的青春发育年龄提前的年代趋势。但并非整个儿科医学界对以上情况都有清晰认识和把握，从而产生了对生长发育问题诊治的偏移。中华儿科杂志2021年第3期发表了“儿童体格发育评估与管理临床实践专家共识”（以下称“共识”）。该文综合了儿童保健和儿科内分泌专业的优势，从体格生长发育临床诊治现状以及误区的角度，在理论和实践层面提出了指导意见。现将对“共识”的核心问题，进一步阐述对生长迟缓和生长追赶的正确认识。
一、对“生长迟缓“诊断的再认识
规范对“矮小”的判断和处理是“共识”的首个重点内容。线性生长是儿童健康的重要问题，2012年世界卫生组织（world health organization，who）将儿童体格和线性生长指认为是为评估儿童健康和社会状况的最佳指标，并将之列为2025年全球6大营养核心目标之一。2013年who发布了年龄身长标准，并将之列为重要健康评估指标。儿童体格发育是连续而复杂的动态生物学过程，并非是呈均态的线性模式，而是经历了独立又部分叠加的、动态的、呈不同生长模式的3阶段，即婴儿期、儿童期与青春期，称之为“三时相”。“共识”强调了体格发育评估要点，列举了国内近年儿童体格发育临床实践中对“矮小”判断的误区，提出了进一步规范化的建议。“共识”强调对线性生长的规范评估必须综合“点”和“线”，即生长水平和生长速度相结合，对疑似有体格发育异常儿童应尽可能地获取以往的体检资料或进行前瞻性动态追踪，掌握连续的6~12个月的生长轨迹。按照某年龄“点”的检测值仅能判断身高所属水平，而生长轨迹描绘则能发现生长“波动”或“偏离”。中华医学会儿科学分会儿童保健学组早在2015年就发表了“中国儿童体格生长评估建议”（以下称“建议”），提出规范评估方式。但多年来，此举没能得到充分的关注和实施。部分儿童保健医疗单位和儿科医生仍然会应用某个体在某年龄“点”的测值去套用横向表的“正常值”评估，评定为“上”“中”“下”，甚至把“均值”作为是否“正常”的标准，忽略了生长是一个动态的过程，也忽略了包括遗传在内的多种因素的影响。“共识”还提出了当前对“矮小”诊治中某些偏移的医疗过程。比如盲目进行生长激素激发试验以及盲目单凭其峰值水平诊断生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，ghd）。究其原因是在于对方法学的原理和结果判读理解的偏移。例如认为胰岛素激发试验是诊断ghd的“金标准”，但没能认识到其机制是应用胰岛素诱发低血糖而引起生长激素分泌。当胰岛素不能使某些受检者的血糖降至3.8 mmol/l以下时，就难以刺激生长激素分泌而导致误诊ghd。再者，仅凭生长激素激发值大于10 μg/l就诊断特发性矮身材（idiopathic short stature，iss）也是一个重大误区。须知，iss的诊断也有严格的流程。由此引起不正确的诊断引致的不适当应用重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhgh）的医疗行为需竭力避免。
who相关文献对生长迟缓的定义是身高低于同龄、同性别标准的-2 s，而低于-3 s为严重生长迟缓。生长迟缓是一个综合征，是多种病理状况的综合表现。生长是动态的过程，故“生长迟缓”的发生也必然是一个动态过程，需要动态评估去发现和判断的同时分析是暂时性的还是持续性的衰减性偏移，对偏移性质的规范判断有助于正确的病因诊断。“建议”明确指出，发现生长异常时应及时寻找可能病因，必要时转诊上一级儿童保健机构或有关专科进一步诊治，使生长迟缓者得到及时、正确的处理，但此举有时未能获得很好地执行。值得关注的是，近年来诸多家长和部分医生将体格生长问题简单地看作是体格“高”和“矮”的问题，甚至将之归类于个体形象问题，引起临床诊治过程的不当偏移甚至延误病情，是需引起重视的严肃的医学问题。
二、对“生长迟缓“的干预和疗效判断的再认识
对于被确定为“生长迟缓”或“矮小”时如何正确干预和疗效判断也是需要认真讨论的问题。从非医学的角度，此干预常世俗地被称为“增高”，意即使矮小者长高。从严格的医学角度，此过程应称之为“生长追赶”。生长追赶又被称为“恢复性生长”。由于生长迟缓是动态的过程，经干预处理后的恢复性生长也必然是动态过程。“生长追赶”需要符合以下条件：曾有生长抑制的时段，在此期内呈现生长速度下降；当被抑制的状态消除、缓解或被克服后呈现生长速度恢复或超过相应年龄正常的速度。实现生长追赶需要有规范的诊治过程，尤其是需要仔细探究既往生长抑制时段内的相关事件，并非简单地鉴别是否为生长激素缺乏，还必须关注其他原因，包括内分泌疾病、遗传性疾病，潜在的营养问题（例如供给营养成分比例不当或饮食行为异常）、被认为是“不严重”的慢性炎性疾病和某些特殊药物的应用等。对于这些生长迟缓患儿的干预，首先是处理原发病因，而非盲目使用“增高”药物。
明确诊断是疗效评估的前提和基础，需要正确认识对iss的合理诊治。iss患者往往会难以发现既往有明确的生长抑制节点或“时段”，rhgh治疗后也很难看到明显的“生长追赶”，而ghd患儿或其他有明确使用rhgh指征的患儿，在接受rhgh治疗后能产生显著的“生长追赶”。2008年iss诊断和治疗的国际共识指出iss个体接受rhgh治疗后，4~7年平均成年身高增加3.5~7.5 cm。同时该国际共识也明确提出，追赶目标是达到身高超过标准-2 s或期望值，当生长速率<2 cm/年时建议停止治疗。因此，当对被诊断为iss的个体启动rhgh治疗前，医生应认真地评估可能的疗效和可能达到的“追赶目标”，以专业的态度与家长认真讨论能达到的“期望值”的可能性，不宜违背科学精神盲目附和家长追求的“理想身高”。
三、对青春期身高和骨龄变化特点的再认识
“共识”提出，对青春期身高及骨龄变化特点认识不足是另一个体格发育临床实践误区。近半个世纪以来，全球的青春发动年龄呈现了提前的趋势。但广大民众甚至部分医务人员未能对此有清晰认识，片面地认为发育年龄提前会致成年身高减损。对此需要明确2个问题，其一是青春期“生长迟缓”的特殊性，其二是青春期提前对成年身高的影响和处理。青春期“生长迟缓”的界定与青春前期有所区别，除了和儿童期同样的现测身高标准外，缘于骨龄提前所致的成年身高减损也属于“生长迟缓”。青春期生长呈非线性，有加速—达峰—减速—停止过程，该过程由促生长素轴-性腺轴协同调控。因此，必须结合发育度（性征）和骨龄等动态地分析生长轨迹才能对青春期生长和“生长迟缓”得出合理判断。
并非所有的中枢性性早熟（central precocious puberty，cpp）患儿都会发生成年身高减损。从群体角度看发育年龄提前并没有影响群体的成年身高。成年身高取决于3个时相内分别所获身高，尤其是儿童期更为重要。按群体而言，1975至2005年我国儿童期6~7岁年龄段男、女孩身高分别增加了6.0、6.7 cm，成为中国大陆人群成年身高增长的重要基础［7］。同时，2004年全国流调也显示，尽管中国女孩初潮年龄较25年前提前了2.5年，但成年身高却增加了2.5 cm，显示了发育年龄提前与成年身高并非呈简单的负性关系。由于没有全面认识青春发育年代趋势以及发育年龄与成年身高关系，容易产生对青春期生长诊治中的两个不当偏向，即对发育年龄启动偏早的个体过度诊断“性早熟”以及为“改善成年身高”在没有清晰了解促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasing hormone analogs，gnrha）改善身高的机制情况下，不合理地应用gnrha。为规范此类诊治问题，必须了解青春发育、骨龄提前与成年身高减损的关系。长骨的线性生长来自生长板软骨细胞的分化-生长和成骨（骨化和骨成熟）两个事件的贡献。在包括内分泌激素在内的各类因子调控下，生长板软骨细胞经历了程序性增殖-分化-生长-成骨（骨化）直至生长板融合的连续过程。在青春早期，雌激素分泌较儿童期增高，它以促丝裂原的角色促进前软骨细胞增殖（数量增加）。经4个增殖周期后增殖停止（前软骨细胞储备数量和固有增殖能力的限度），继而发育为肥大软骨细胞。其后经由生长激素-胰岛素样生长因子1轴为主的各生长因子介导，肥大软骨细胞经历了体积增大、进一步分化、合成骨基质和凋亡，继之是成骨的发生伴同软骨基质钙化直至最后生长板融合。以上复杂的程序性过程显示，生长板前软骨细胞贮备力的逐步耗竭以及后续的软骨细胞程序性发育“老化”是长骨线性生长终止的组织学基础和前奏。性早熟患儿过早分泌的性激素使骨成熟加速（前软骨细胞增殖加快），临床表现为骨龄提前伴线性生长加速，生长板储备的前软骨细胞增殖潜能消耗并致骨剩余生长的时间缩短，线性生长过早停止，生长与成熟关系呈负平衡而致成年身高减损。由此可以理解，骨龄提前所致预测成年身高轨迹的向下偏移同样呈现衰减性生长迟缓的过程，故性早熟亦归属于生长迟缓的范畴。
四、对gnrha改善身高作用的再认识
2015年“中枢性性早熟诊断与治疗共识”和2019年“gnrha应用国际共识”明确指出，以改善cpp患者成年身高为目的的gnrha适用指征必须同时满足以下2条：（1）有生长潜能明显受损（骨龄≥年龄2岁），并同时有剩余生长潜能（骨龄女孩≤11.5岁，男孩≤12.5岁）；（2）有预测成年身高低下，女孩<150 cm，男孩<160 cm或低于遗传靶身高的-2 s。gnrha能改善性早熟患儿的成年身高是缘于它抑制性腺分泌性激素，减缓了软骨细胞增殖。在抑制了骨龄增长同时，线性生长从青春期生长加速状态回落到青春前期生长速度，实现骨生长和骨成熟的正平衡，从而延长了可继续生长的年限而实现改善成年身高的目标。“gnrha应用国际共识”也明确指出，当gnrha治疗后能在骨龄被抑制同时生长速度回落至青春前期速度时提示能有效改善成年身高。gnrha治疗也是实现了“追赶性”生长，是按年龄判断的身高对按骨龄判断的身高的追赶。因此，不能错误地将患儿以骨龄提前为“代价”所致的快速生长回落至青春前期速度视作为“减速”，并视作是gnrha的药物不良反应，由此超“指南”规范指证盲目联用生长激素。同时，足够的疗程也是gnrha实现追赶生长的必备要求，这也是为何“中枢性性早熟诊断与治疗共识”提出gnrha的疗程至少需要2年的原因。然而，大样本研究发现gnrha并不能改善所有cpp患儿的成年身高，尤其是对年龄和骨龄相对较大的儿童。骨龄越大，剩余的生长潜能越少，以抑制骨龄增长并延长生长时限去“获取”可增加的成年身高也越少。因此在“共识”中也提出“gnrha对身高的改善作用并不适用于所有cpp患儿，尤其对骨龄大的患儿的身高改善作用极其有限”。大骨龄cpp患儿单用gnrha不能改善成年身高需要从骨龄和生长潜能的关系解读。正常青春期呈现身高突增前往往先有相对的骨龄突增，在身高突增呈现后骨龄增长速度随之回落。此线性生长加速和骨龄增长速度回落的交叉点男、女孩分别为13、11岁，身高突增达峰后两者平行回落，预期剩余可增长身高占最终成年身高的比例下降。此改变缘于此时生长板内剩余的有增殖潜力的前软骨细胞（软骨细胞储备库）数量，以及对生长激素-胰岛素样生长因子1轴呈现促生长应答的肥大软骨细胞数骤减，甚至该区带已开始“骨化”，这是一个不可逆的过程。临床上，如在管状骨的骨骺区已见到“钙化线”，提示不可逆的生长板融合在即。此时，包括加大生长激素剂量在内的任何药物都不可能逆转骨的组织学分化进程，使骨组织能增加线性生长。虽然国内和国际均有对骨龄较大的患儿尝试应用各类改善成年身高的治疗，包括gnrha或芳香化酶抑制剂联合生长激素等，但其确切效果以及适应证尚无定论，有待进一步观察研究。因此，对于选择改善青春后期个体成年身高的医学处理，需要专业的个体化充分评估其达到期望的可能性，并与家长充分讨论后慎重决定启动所选择的处理。
综上，儿童体格生长发育状态是健康的重要标记。生长是一个动态的生物学过程，受到遗传、内分泌、营养、环境、疾病以及社会心理因素在内的诸多因素影响。儿童体格发育评估是发现儿童疾病的第1站，儿童保健科及普儿科医生需要掌握规范评估基本知识和内分泌的基础知识，对生长异常疑似内分泌异常的儿童做好及时转诊。儿童内分泌科医生需要对体格发育异常儿童进行专业的诊断评估和实施规范治疗，避免药物滥用，最终实现在生长发育领域的精准医疗诊治。
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