前言
ghrelin（格瑞林）是一种28个氨基酸的肽，由激素原转换酶1/3对格瑞林前身物酶化处理而生成，主要由成年人和啮齿动物胃底部分泌。在循环系格瑞林以非酰化和酰化形式存在。在格瑞林一个丝氨酸残基上酰基化的辛酰基为格瑞林与生长激素促分泌素受体（ghsr）结合所必须。
在成年人类和啮齿动物，外源性格瑞林处理刺激生长激素（gh）的分泌，并具有强力促进食欲的作用，两种作用均受到ghsr的调节，ghsr为构成性激活受体，甚至在无格瑞林时也有50%的活性信号。此外，通过与ghsr无关的途径，格瑞林刺激脂肪形成而促进正向能量平衡，这种作用不取决于食物摄取。但是，内源性格瑞林的生理作用是仍然存在争论的一个问题。
本文的目的为综述人类和啮齿动物生长发育过程中格瑞林的生理的或其它可能的作用。
格瑞林个体发育
在妊娠20天时，大鼠胎儿血浆即存在酰基化和非酰基化的格瑞林，胎儿酰基化格瑞林的浓度较低，出生后不久显著增长。有趣的是，胎儿期和出生后格瑞林的组织分布有很大的不同，在妊娠的18天，胎儿胃部存在低水平的格瑞林，出生后胃部格瑞林浓度增加，在3-5周达到成年水平。我们使用组织化学的方法发现，在围产期大鼠胃部已有丰富的前体肽细胞，但很少有格瑞林阳性细胞，提示至少在这一物种，胎儿和初生时胃部低水平的格瑞林是由于前身肽的处理水平低，而不是前身肽基因表达水平低。与胃部组织相反，大鼠胎儿胰腺有丰富的格瑞林免疫反应。在妊娠20天时，大鼠胎儿胰腺的格瑞林基因表达是胃部的6-7倍，在出生后至断奶前逐渐下降，在成年动物达到不可检测水平。与胃部不同的另一点是，使用免疫组织化学方法在大鼠胰岛内仅检测出少数的前身肽阳性细胞。这些细胞也存在格瑞林着色，提示存在所有前身肽细胞的处理过程。在胰腺中，格瑞林主要在胰岛内（朗格罕细胞）生成，存在于生成高血糖的α-细胞或独立的细胞型（ε-细胞）。这些ε-细胞是否真正形成一种新的、特殊的内分泌细胞仍有待于阐明。与胰岛内其它内分泌细胞类似，生成格瑞林的细胞需要ngn-3，一种内分泌前体分化为成熟细胞所必须的转录因子。但是在缺乏nkx2.2（维护生成胰岛素的β细胞和生成胰高血糖素的β-细胞所需要的转录因子）时，观察到格瑞林细胞显著增加，提示三种细胞密切关联。
在人类，早在妊娠的第20周脐带血样中存在格瑞林免疫反应，其浓度与在成年人报告的相同，与适宜孕龄婴儿相比，小于孕龄儿的婴儿格瑞林水平较高。尸体解剖研究也表明，胎儿和新生儿胰腺有丰富的格瑞林免疫反应性细胞，达到出生时所有胰岛细胞的11%。胰腺格瑞林在围产期葡萄糖稳态中的作用仍有待于研究。
格瑞林（ghrelin）、生长激素(gh)、生长激素促分泌素受体（ghsr）与线性生长
出生后第一周末，大鼠出现对外源性格瑞林处理的gh反应。内源性格瑞林是否对围产期gh生理产生作用仍然不清楚。尽管小鼠格瑞林基因删除使组织和血浆格瑞林完全缺乏，但不影响胎仔数、出生体重和出生后的生长。随机测量的gh和igf-i浓度（成年动物）与ghrl-/- 和ghrl-/-动物相似。
在人类，新生儿出生第一周中gh浓度增高，在预防新生儿血糖过低中发挥重要的生理作用。但是，脐带格瑞林与gh浓度之间不存在正相关，未能支持格瑞林是新生儿gh分泌的主要刺激因素的假设。就我们所知，目前尚无人类异常格瑞林分泌损害gh分泌或线性生长的报告。
相反，最近的证据指出了ghsr在啮齿动物和人类的生理作用。在小鼠，ghsr基因功能缺失与成年动物的低igf-i浓度和低体重相关，这种作用独立于食物摄取和能量消耗。在人类，pantel et al.在两个矮身高显性遗传家庭中发现了ghsr基因突变，与可变外显率的显性异常一致，在纯合突变的渊源者和某些杂合突变的家庭成员中，出现矮身高。这种错义突变显著降低了受体的构成性活性，但保存有对格瑞林的反应能力，再次提示对于适宜的线性生长需要ghsr。这些数据说明，ghsr的构成性激活对于gh-igf-i轴的完整性具有重要作用，而格瑞林本身在正常线性生长中发生的作用很小。
格瑞林、食物摄取和能量平衡
外源性酰基化格瑞林处理增加成年人类和啮齿动物的食物摄取，而在禁食时内源性格瑞林的血浆浓度增加，能量摄入后下降。最初，这些数据提示格瑞林可能具有内源性的食欲信号和调节能量平衡的作用。但是，格瑞林浓度与成年人类和啮齿动物的体重指数负相关，提示格瑞林适当感觉身体的储存，而不具有引起肥胖和神经性厌食的病理生理学作用。
格瑞林影响围产期能量平衡吗？断奶前直接对幼仔外源性格瑞林处理不影响体重的增长。这些数据可能反映了大脑和联系格瑞林与神经肽-y信号转导的不成熟。此外，在哺乳期的幼仔营养摄入比自由进食的成年动物控制严格，而格瑞林的处理未见乳消耗的增加。
如上所述，格瑞林和ghsr基因功能缺失未影响胎仔数、出生体重、食物摄取或断奶前的生长速度，在成年ghsr-/-动物所观察到较低体重非常可能反映了gh-igf-i轴的损害。然而，当断奶后不久（4-6周）以高脂肪饮食喂养ghrl-/- 或ghsr-/-动物时，其体重的增长慢于野生动物。在格瑞林或其受体不足动物所出现的抵抗高脂肪饮食致肥胖作用说明，早期的营养干涉研究损害了中枢能量平衡通道，提示格瑞林和ghsr对这些通道成熟的作用
在人类，格瑞林或ghsr在出生后生长中的作用仍然不清楚。james et al.发现低脐血格瑞林浓度与出生后12周的体重增长中等相关，而iniguez et al.报告，在出生后第一年体重增长缓慢的小于孕龄儿，静脉注射葡萄糖负荷后血浆格瑞林浓度显著下降。最近，发现在肥胖者、厌食者和正常体重的青少年，体重指数与格瑞林浓度之间负相关，并也存在成年人混合饮食或葡萄糖负荷后酰基化和非酰基化格瑞林浓度生理性下降。厌食青少年的营养支持或肥胖青少年的体重下降与空腹格瑞林浓度的正常化相关。
prader–willi综合症（pws）是一个体重极端过度与低血浆格瑞林浓度相关的重要例子。pws是一种遗传性疾病，发病率在1/10000~1/20000安全出生婴儿。临床特征包括新生儿和婴儿期的中枢性张力减退，进食能力较差，1-3年后又摄食过度。肥胖是pws的主要特征，主要由食欲过盛所引起，持久的饥饿而能量摄入过多，饱食感下降和主要与食物有关的强制性行为。有趣的是，与非pws肥胖青少年相反，患pws疾病的肥胖儿童青少年以格瑞林浓度增高为特征，提示存在格瑞林对这些病人寻找食物的行为发挥一定作用的可能性。对pws病人每日服用短效奥曲肽（octreotide，促生长激素抑制素类似物），引起格瑞林浓度的显著下降。在一项56周的前瞻性、随机化、交叉实验研究中，我们检验了对pws病人以长效奥曲肽治疗将引起格瑞林浓度长期下降、食物摄取和体重增长的假设。9名pws病人（年龄14.6±1.0岁；bmi z分值 2.0±0.3）每4周接受一次奥曲肽或盐，共计16周，在24周的洗脱期后进入另外的治疗。奥曲肽引起酰基化（-55%）和非酰基化（-43%）格瑞林的显著下降，并与餐后非酰基化格瑞林生理性下降有关（图1）。但是，奥曲肽并未显著影响体重、体重指数、食欲或对食物的强制性行为。虽然我们未能排除奥曲肽引起食欲减退肽-例如胰高血糖素样肽1或肽yy的下降而减轻循环系格瑞林浓度降低的影响，但这些数据不支持过多格瑞林引起pws食欲过盛特征的观点。
母亲的格瑞林与围产期的生长
妊娠大鼠与未妊娠大鼠一样，胃是格瑞林的主要来源，但胰腺中的格瑞林浓度较低。在分娩前胎儿总的格瑞林浓度是母性的2-3倍。禁食引起妊娠大鼠循环格瑞林浓度的增加，但胎儿格瑞林的浓度对母亲禁食和再给食引起的胎儿血葡萄糖的变化不敏感。有趣的是，在妊娠期或哺乳期以外源性格瑞林处理影响围产期的生长。在妊娠的最后一周，给母亲注入格瑞林使出生体重增加10%-20%，这种影响被归因于注入的格瑞林经胎盘传递给胎儿，而直接产生合成作用。在分娩后前8天对泌乳母鼠以格瑞林处理，增加母乳生成，幼仔体重增加30-40%。在人类，我们最近观察到妊娠第二和第三个3个月，总的格瑞林浓度较产后初期有中等下降。这些变化几乎完全是由于酰基化格瑞林下降90%所致（使用对肽全长度特异的新的双抗体夹心方法）。我们也观察到，在妊娠的第三个3个月中酰基化的格瑞林与总的格瑞林的比例与出生体重之间正相关。
总之，这些数据提出了母亲的格瑞林影响出生前（通过直接影响胎儿合成作用）后（通过增加母乳生成）能量平衡的可能性。
结论
格瑞林存在于人类和啮齿动物胎儿、及出生后的发育之中。在胎儿和出生早期，格瑞林主要来源于胰腺，出生后胃部的生成逐渐的增加。虽然发育过程中内源性格瑞林对gh分泌的直接作用仍有待于阐明，但ghsr构成性激活贡献于线性生长。小鼠格瑞林或ghsr基因功能性缺失免于高脂肪饮食的致肥胖作用，指出了格瑞林在能量平衡代谢系统成熟中的作用。最后，对妊娠和哺乳母鼠以酰基化格瑞林处理刺激胎儿和出生后的生长，提出了母性格瑞林在围产期生长中发挥作用的可能性。
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