前言
约5%的儿童为小于孕龄儿（small for gestational age，sga）出生（出生体重/身长＜-2 sds）。大部分sga婴儿在1岁以内经历一段时期的加速生长，其中的90%身高可正常化。这种赶上生长的大部分出现在1岁，在2岁时接近完成。未出现自发赶上生长的sga婴儿，在儿童期身高也矮，成年时身高通常＜－2 sds。以前的研究提示，这一类sga出生的并持续生长延迟的成年人占矮身高成年人的20%。
在2岁后仍然矮的儿童，以0.033-0.067mg/kg/day剂量gh治疗显著加速线性生长，使身高达到儿童期正常范围之内。在短期和中期的研究中，根据开始gh治疗时的儿童年龄、gh剂量和治疗持续时间不同，身高增长范围由1.1~2.6sds。在最初的赶上生长之后，身高增长的大部分能够得以保持，使大部分儿童达到人群身高正常范围的成年身高。曾有研究报告了在治疗的最初几年中身高增长与gh剂量(0.033–0.067 mg/kg/day)之间的剂量反应关系，接受0.067mg/kg/day的病人身高增长显著高于接受0.033 mg/kg/day剂量的病人。当前的建议支持对最显著生长延迟的儿童应用较高的gh剂量，但是最佳gh治疗方案仍然存在争议，某些作者提出连续治疗，也有的作者强调断续的治疗。在一项sga矮身高小样本研究中，初步的数据资料证明，使用高剂量(0.100 mg/kg/day)gh治疗2年与低剂量连续治疗6年相比，所达到身高增长相似。但在停止治疗后，特别是在第1年生长出现显著的下降。
本研究的目的是比较2年内接受3种不同的gh治疗方案的sga矮身高儿童身高的增长。
病人与方法
研究设计和病人
本文是一项比较三种不同重组人生长激素剂量方案治疗2年的多中心、随机化、前瞻性的平行对照组研究。研究依照赫尔辛基伦理准则进行，取得地方伦理委员会的批准，知情儿童父母或监护人
研究人群由以前未治疗的3-8岁sga矮身高儿童组成（出生体重/身长≤-2 sds，身高sds≤-2.5 sds；进入研究前最后3个月身高速度sds≤0，父母身高≥-2 sds;对刺激试验的gh反应峰值≥10 ng/ml (20 miu/ml)。病人进入研究有3个月的测试期，估价是否符合进入条件并测量研究前的身高。然后，随机将病人以1∶1比例分为双盲治疗的两组或第1年未治疗而第二年开始治疗的对照组（图1），使用计算机集中控制的方法分派治疗。
研究期间为2002年十一月至2006年七月。在研究的第一年，连续低剂量组接受每天0.033 mg/kg，断续高剂量组接受每天0.100 mg/kg的gh，而对照组未治疗（图1)。在第一年结束时，连续低剂量组继续治疗，断续高剂量组停止治疗，未治疗的对照组在第二年接受每天0.067 mg/kg的gh治疗。在第一年选择未治疗组为对照组是因为使用安慰剂缺乏职业道德。gh处理为每天使用笔式注射器皮下注射。
在分组后的1.5，3，4.5，6，9，12，15，18，21，24个月对连续低剂量组和断续高剂量组病人进行临床评价。在开始治疗数月后(开始0.067 mg/ kg/day剂量治疗后的1.5和4.5个月)，对随机分为第一年未治疗组的病人再在13.5和16.5个月增加临床评价。在每次临床检查时，计算4次身高测量的平均数，以父母身高中值加减人群男女身高平均数差值的一半，计算男女病人靶身高，然后再以各自国家身高参照标准进行调整。临床医生使用tw2-rus评价骨龄；每次检查时测量体重，根据出现的副作用事件记录评价安全性。
研究评估
研究的第一终点为2年治疗中身高的测量。以相对于第一年未治疗sga矮身高儿童的身高增长评价治疗的效果。第二个终点包括每年治疗后的身高sds，治疗过程中的胰岛素样生长因子i（igf-i）和胰岛素样生长因子结合蛋白3（igfbp-3）水平，以及空腹葡萄糖、胰岛素和糖基化血红蛋白(hba 1c )水平。根据不同国家适宜人群参考标准计算身高sds。通过与健康参照人群数据的比较将igfi和igfbp-3转换为sds。
igf-i和igfbp-3、葡萄糖、胰岛素和hba1c集中在德国实验室测量。
统计分析
使用混合效果模型（ancova）进行身高增长以及其它有效性变量的统计学分析，排除年龄、性别和治疗持续时间的影响。假设每一年的年龄和治疗持续时间的影响为线性。第一年未治疗儿童的身高增长为未治疗儿童的基准参照，病人个体开始身高和每年的生长速度包括在随机影响之中。
所有检验采用2-尾f检验，取5%的显著性水平。随机化的比例为1:1，每一组中至少50名病人，以检测90%的连续和断续治疗组病人身高增加0.75cm的差异，显著性水平在0.05。为了第三治疗组比较的目的，并考虑到20%的研究丢失率，需要180名病人参加研究。在本研究中有151名病人随机化分组，51名接受连续低剂量gh(0.033/0.033 mg/kg/day)，51名接受断续高gh剂量(0.100/0 mg/kg/day)，45名病人在第一年未治疗而在第二年接受中等剂量的gh(0/0.067 mg/kg/day)。以所有的病人确定安全性，对149名病人(n = 51, n = 51, n = 47)进行有效性分析。
结果
病人的人口统计学变量
表1为基线数据，所有病人为青春期前，治疗组间的生活年龄（ca）、骨龄（ba）、性别分布和生长学数据不存在差异。
有效性
身高的增加：身高的增加定义为研究第一年中未治疗sga儿童身高增长之上的部分。2年后，连续低剂量组(4.9±0.5 cm)和断续高剂量组(5.1±0.4 cm)之间的身高增加平均数相似（组间差异=0.2，95%ci = –0.8至1.2, p = 0.702)。在研究的第一年，断续gh治疗组的身高增加平均数高于连续低剂量组(6.5±0.2对3.3±0.2 cm；图2)，未对在一年时的治疗差异进行统计学估价。
在治疗第二年，断续高剂量组病人停止治疗后生长速度下降，身高的增长低于预期，身高增加少于第一年未治疗的儿童（–1.4±0.3 cm, 95% ci = –2.0~–0.8 cm；图2)。中等剂量组在第二年gh治疗后病人身高增加(5.1±0.2 cm)与其它治疗组第二年的身高增加无显著性差异(p = 0.604，图2)。
在治疗的第一年中身高增加具有剂量依赖性，断续高剂量组身高增加的最多(低剂量组第一年: 平均数 = 3.3 cm, 95% ci = 2.9–3.7 cm; 高剂量组第一年: 平均数 = 6.5 cm, 95% ci = 6.0–6.9 cm; 中等剂量组第二年: 平均数5.1 cm, 95% ci= 4.7–5.6 cm； p＜0.0001)。
身高sds：在研究的第一年，断续高剂量组的平均身高sds增长最大（表2）。2年后，治疗组间的平均身高sds增长无差异（表2）。2年后各治疗组病人身高达到人群正常范围的比例相似
安全性
不利事件：所有剂量组病人对gh治疗完全能够耐受，在连续低剂量组61%的儿童报告了不利事件，断续高剂量组67%，中等剂量组71%。大部分不利事件（349/358，73.5%）的严重程度为轻微至中等，最普遍的事件（57%）为儿童期感染。发现16例严重不利事件，其中3例可能与gh治疗有关（在0.100/0 mg/kg/day剂量组报告1名病人抽搐和癫痫，0/0.067 mg/kg/day组1名病人出现视神经乳头水肿）。在完全恢复或癫痫病情稳定后，有两例病人暂时停止gh治疗。
骨龄：基线时治疗组的平均ba∶ca为0.8±0.2，在第二年所有治疗组达到1.0的正常值。
igf-i和igfbp-3：表3中列出了血清igf-i、igfbp-3和igf-i sds浓度，由基线至gh治疗2年中，绝对浓度和sds均增长。在停止gh治疗时，这些参数的水平下降，返回到近基线值。在断续高剂量组第二年以及中等剂量组1年后，平均igf-i sds超过了正常参考范围(–2~2 sds)。
空腹葡萄糖、胰岛素和hba1c水平：在gh治疗中平均空腹葡萄糖水平升高（表3）。断续高剂量组在第二年停止gh治疗时，平均空腹葡萄糖水平下降到研究前水平（表3）。在治疗期间，胰岛素水平也增加（2.6~24.9uiu/ml)。在第二年，高剂量组停止治疗后胰岛素水平下降。在治疗期间未观察到hba1c的临床变化（表3）。两例不严重的不利事件与葡萄糖代谢有关，连续低剂量组的1名病人hba1c水平增加，超出了正常参考值范围，断续高剂量组的1名病人出现高血糖。
讨论
在我们的研究中，2年的gh治疗改善了sga出生的严重生长延迟儿童的身高增长。在2年后，连续低剂量组与断续高剂量组方案之间的身高增长无差异。本文所报告的连续低剂量治疗2年后的身高增长与使用类似剂量的研究报告相一致。本文报告的断续治疗结果也与其它比较断续和连续治疗的研究一致。
在我们的研究中，高剂量组间断gh治疗后出现了生长的下降。但是，与研究中总的身高增长相比，下降幅度有限。其他作者曾报告，sga儿童停止gh治疗后身高生长速度或身高sds下降。有趣的是，我们研究中，1年后开始gh治疗的中等剂量组与连续低剂量组之间的平均总身高增长无差异。
病人研究中各治疗组约一半的儿童2年后身高＞-2 sds。
我们发现第一年身高增长的剂量依赖性，与已发表的gh对青春期前sga儿童有效性的报告一致。也与其它对特纳综合症、gh缺乏，以及sga病人的研究相似，连续gh治疗组第一年的身高增长大于第二年。这种现象可能是多种因素所致，包括生长板对gh和/或igf-i长期暴露而敏感性下降。
在本研究中，未出现与儿科人群应用gh安全性有关的新问题或未知问题。在3名可能与gh作用有关的严重不利事件中，出现癫痫的病人有脑溢血病史。视神经乳头水肿病例，虽然不能排除与gh治疗的因果关系，但未查出良性颅内高血压的证据（经ct和mri）。和其它的研究一样，我们也发现gh治疗中igf-i和igfbp-3水平的增长存在剂量依赖关系。在gh治疗中以及在追踪期没有观察到扰乱糖代谢的临床不利事件。与其它研究报告一样，虽然gh治疗中空腹葡萄糖和胰岛素水平增加，但这些变化在停止治疗后是可逆的。在其它研究中曾经报告胰岛素与葡萄糖的比例发生变化，但大部分葡萄糖耐受性损害可能是暂时的，葡萄糖耐受性没有发生变化。
在基线时ba延迟于ca，但在gh治疗中ba提前，导致2年时的ba∶ca比值正常。其它作者也曾报告gh治疗中ba的有类似增长。
总之，gh处理的连续低剂量与断续高剂量方案引起2年后身高sds的增加相似，高剂量治疗1年后停止治疗生长速度下降，导致这一年中的身高总增加低于预期数值。我们的结果也提示，中到高gh剂量治疗方案为晚开始gh治疗者提供了有价值的选择。
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