前言
大部分在儿童期生长下降的儿童不能鉴别出特定病因，这种状况称为特发性矮身高或非-gh分泌不足矮身高。许多这样儿童的身高仅稍低于正常值，但也有一些儿童的生长障碍类似于gh缺乏。许多这样儿童的家庭寻找医学干涉，常常使用gh治疗。在劳森-威尔金斯儿科内分泌学会的调查中，94%的儿科内分泌医生建议对这种疾病的某些儿童以gh治疗。因而，有大量的特发性矮身高儿童接受了gh治疗。
随机化实验已经证实gh治疗加速短期的生长。此外，大部分非随机化的长期研究提示，gh增加特发性矮身高儿童的成年身高，但这些研究都未应用随机化的双盲安慰剂对照研究设计。其中只有1项研究结果来自13名女孩的随机化实验，符合实证医学的标准。最近的一项meta-分析研究包括了这项小样本随机化实验和三项非随机化、无治疗对照的研究，报告了治疗组(平均gh剂量 0.31 mg/kg/wk)与未治疗对照组之间的成年身高相差5-6cm。
因此，尽管缺乏确认数据的情况下，许多特发性矮身高儿童仍然接受了gh治疗。在1983年就预料到了这种情况，当时的国际会议结论到“迫切需要治疗实验，以确定生长激素对非生长激素缺乏矮身高儿童的作用”。在1987年，食品和药物管理局内分泌和代谢药物顾问委员会呼吁类似的长期、完全对照的研究。为了响应这种倡议，我们发起了该项以gh治疗特发性矮身高的青春期前后儿童的随机化、双盲、安慰剂对照实验研究。
受试者和方法
受试者
71名在1988年至1999年之间登记的病人，最初计划的样本大小为80名病人，考虑到受试者的丢失，可得到80%的几率，检测两治疗组之间成年身高3cm的差异。进入研究的标准有：1）年龄男10-16岁，女9-15岁；2）男骨龄13岁以下，女骨龄11岁以下；3）男孩睾丸体积10ml或以下，女孩乳房发育在tanner等级2或以下；4）明显呈比例的矮身高；5）刺激试验gh峰大于7ug/l。显著矮身高定义为，研究开始前12个月内身高sds或预测成年身高sds等于或小于-2.5，1993年以前的受试者使用-2.25sds界值点（身高或预测身高sds在-2.25至-2.5之间的6名病人）。使用得出正常标准数据相同的gh测试方法，刺激试验中的gh峰大于7ug/l的儿童为gh分泌充足的儿童。
排除病人的标准：慢性疾病患者、已知遗传综合症患者、曾经接受gh、雌性激素或雄性激素治疗的病人、或最近接受其它可能影响生长的，例如哌醋甲酯和类似的刺激性药物的病人。但低出生体重不是排除指标，有6名病人为小于孕龄儿(出生体重sds < –2.0)，其父母身高中值在正常范围之内，除了一名受试者为双卵双生的低体重者外，都没有低出生体重的明显原因。另外，在治疗的甲状腺机能减退病人也未排除，有5名受试者甲状腺功能有轻微异常（4名为中枢性甲状腺机能减退，一名为原发性甲状腺机能减退），在研究之前已经接受左旋甲状腺素治疗，这些病人的gh刺激试验均正常，包括那4名轻微中枢性甲状腺机能减退病人。
根据病史，gh治疗组和安慰剂治疗组病人母亲的平均初潮年龄为12.8±1.7岁。gh治疗组2名病人及安慰剂组的1名病人的父亲有体质性生长和青春期延迟史。
方案
研究方案得到了国家儿童健康和人类发育研究所(nichd)学术评论委员会的批准。得到病人及其父母的知情同意。
将受试者随机分为gh治疗组（0.22 mg/kg/wk）和安慰剂组，每周分3次注射。根据性别、和bayley-pinneau方法预测的成年身高，随机分为6层次：男预测的成年身高小于158.5cm、158.5-166.0cm和160.0cm以上；女小于143.6cm，143.5-154.0cm和154cm以上。
每6个月进行下述评价：身高（10次测量的平均数）、tanner发身等级、睾丸体积、骨龄，并采血样测量血球计数、化学测定，胰岛素、血红蛋白a1c和igf-i。
连续药物治疗直至生长速度下降到不足1.5cm/yr，说明接近成年身高。这时的骨龄男至少16岁，女15岁。在药物研究完成后1年、或是较早停止治疗的受试者接近成年身高时进行最后一次评价。
由1993年开始，每年召开一次数据和安全监督委员会议进行年度分析。在2000年，委员会建议停止研究，进行数据分析，因为自然增长缓慢安慰剂对照组已无继续的必要。
激素测量
使用ria方法测量胰岛素（检出限2.0 µu/ml）和igf-i浓度。
统计学分析
安全性分析包括所有的接受药物实验研究的病人（n=68）。修改的目的-治疗效果分析包括64名接受药物至少6个月的受试者。成年身高定义为身高速度小于1.5cm/yr后测量的身高。使用成年身高sds的协方差分析(ancova)进行预定的基本效果分析，成年身高sds包含了治疗效果和基线预测成年身高sds的影响。
对以研究药物治疗至少6个月以上的并进行成年身高测量的病人（n=33）进行基本效果分析，其中包括了25名在身高速度下降到1.5cm/yr以下前接受研究药物的病人，8名停止治疗但返回测量了成年身高的病人。排除了3名接受研究药物之前退出研究的病人、3名治疗不足6个月的病人、在研究终止时仍然在生长的21名病人、10名追踪丢失病人（6名经多方努力无法联系，4名拒绝返回）以及1名应用研究组外医生开具的公开标记gh处方的病人。
预测的二级效果分析包括：1）成年身高减基线预测的成年身高；2）使用ancova，对接受研究药物至少6个月的所有受试者最后一次测量身高sds的目的-治疗效果分析，使用治疗（gh或安慰剂）和基线预测的成年身高sds（62名病人）作为ancova分析的自变量。
使用在10-18岁（n=62）测量的身高数据拟合模型估价gh治疗和安慰剂病人的平均成年身高。分别拟合两治疗组的生长形式：1）分类项为性别和年龄；2）连续项为基线身高sds和基线预测身高sds；3）相互作用项为基线年龄×治疗、性别×年龄组、治疗×年龄组。由18岁时最小二乘法平均身高sds的差异估价治疗对成年身高的影响。
使用非参数（协方差队列分析和wilcoxon-mann-whitney检验）和参数（结合治疗效果和基线预测的成年身高sds的ancova，以及anova）方法也对所有71名随机化病人最后身高sds进行目的-治疗效果分析。
为了确定预测变量是否可预测对gh反应的大小，我们首次提出安慰剂治疗病人的多元线性回归模型，这个模型根据基线身高sds、生活年龄减骨龄（n=10，因1名病人无骨龄，所以未包括）来预测成年身高sds。然后我们使用该模型估价gh治疗病人在未接受gh时应当达到的成年身高sds。最后，提出估价gh治疗病人实际达到的成年身高与同一病人未接受gh治疗的预测成年身高之间的差值（n=20）。
结果以平均数±sd表示，身高sds依据国家卫生统计中心(nchs)数据计算，使用nchs 18岁时的数据计算依性别调整的父母身高中值。
使用fisher精确检验分析不利事件频数。经数据对数转换后对igf-i数据进行统计分析。以t检验完成igf-i、胰岛素、葡萄糖和血红蛋白a1c水平的组间比较。所有报告的p值为双尾。
结果
有效性
表1为病人基线特征。在68名接受gh治疗的随机化病人中，33名病人有成年身高指标，平均治疗年限4.4年。在成年身高测量时，或是包括无成年身高指标病人最后一次观察测量的分析时，治疗组间的治疗持续时间、生活年龄或骨龄差异无统计学显著性。
在治疗的最初2年, gh治疗组的平均身高生长速度显著高于安慰剂组(p < 0.01，图1c)，因而与对照组比较，gh治疗组病人身高sds增加（图1f），而骨龄的进展相似（图1i）。在有（图1a,d,g）无(图1b、e、h)成年身高指标时也同样观察到类似的gh治疗效果。在达到成年身高的受试者中，成年身高测量之前3-6年身高sds增长，超过基线值（图2a）。在成年身高测量前的3年中，gh和安慰剂治疗组身高sds基本保持稳定，因此，两治疗组之间的差异、gh治疗效果也变化很小(0.42–0.51 sds)。在接受治疗药物至少6个月并无成年身高测量的受试者，平均治疗3年后最后一次观察的身高sds也表现出了类似的0.55 sds的gh治疗效果（图2b）。
（a、d、g为有成年身高的受试者；b、e、h为治疗至少6个月而无成年身高的受试者；c、f、i为所有治疗的受试者。方框内病人例数(gh, gh组；p, 安慰剂组)。 *p < 0.05； **p < 0.01；***p < 0.001）
[方框内为病人例数(gh, gh组；p, 安慰剂组)；
两条曲线之间的数值为gh治疗平均效果(gh组身高sds减安慰剂组的增长平均数)]
一级效果分析（使用基线预测的身高sds为协变量）说明，gh治疗组达到的成年身高显著高于安慰剂对照组(–1.81对–2.32 sds；表2) 0.51 sds（3.7 cm；p = 0.02; 95% ci= 0.10–0.92 sds）。成年身高sds、成年身高sds减基线身高sds、成年身高减基线预测成年身高、成年身高减父母身高中值sds的二级效果分析也证明了类似的gh治疗效果（表2)。当第一级效果分析局限于有正常出生体重受试者时也可见类似的gh治疗效果(0.49±0.20 sds；n = 27；p = 0.02)。图3中列出了个体的成年身高sds、成年身高sds减基线身高sds、成年身高sds减基线预测成年身高sds。
因为许多受试者缺成年身高，所以在治疗至少6个月的受试者（n=62，平均治疗持续时间3.8年）使用修改的目的-治疗效果分析方法进行分析。最后测量身高sds的预定效果分析得出的结果与一级效果分析相似(0.52 sds；3.8 cm；p = 0.001；95% ci = 0.22–0.82 sds，表2)，18岁时身高sds的重复测量模型得出的gh治疗效果稍好(0.69 sds；5.0 cm；p < 0.0001；95% ci = 0.43–0.94 sds，表2)。
对所有71名随机化病人最后测量的身高sds也进行了目的-治疗效果分析。通过协方差秩分析(p = 0.002)，wilcoxon-mann-whitney检验(p = 0.002)，结合基线预测成年身高sds影响的ancova 分析（0.40±0.15 sds；p = 0.011）和anova分析(0.52±0.17 sds；p = 0.003)，gh治疗病人有显著较高的最后身高sds。
使用下列多元回归模型可最好低预测安慰剂治疗病人的成年身高(r2= 0.83；p = 0.002，)：成年身高（ah） = 0.00722 0.878(bh) – 0.047 (ba – ca), 其中ah =成年身高sds； bh = 基线身高sds； ba =骨龄（岁）；ca = 生活年龄（岁）。
下列回归模型可最好地预测归因于gh治疗的成年身高增长(r2 = 0.84; p < 0.0001)：ah – bph = 1.311–0.305(bh-mph) – 0.34(ba-ca) – 0.154(hv) – 0.00428(igf-i), 其中bph = 基线预测成年身高sds；mph =性别调整的父母身高中值sds；hv = 治疗前的身高速度（cm/yr）；igf-i =基线igf-i (ng/ml)。
在具有模型所要求数据的21名病人，鉴别身高sds增长在0.5以上病人的敏感性为100%、特异性100%。
安全性
接受gh治疗受试者的平均顺从性为89%，接受安慰剂的为84%。也通过计算返回的空瓶监督顺从性。治疗组间gh治疗的不利事件发生率无显著性差异。在每次调查回访中，鉴别并跟踪了11名病人（7名gh治疗组，4名安慰剂组；p = 0.74）的轻微脊柱侧凸。在两名gh治疗组病人和1名安慰剂组病人观察到青春期男性乳腺发育(p = 1.00)。在治疗期间病人均未出现良性颅内高血压、糖尿病或股骨骺滑脱。在gh治疗19周后，诊断出1名病人iiib期hodgkin疾病，在进入研究2个月前的胸部x线片已经说明可能出现纵膈扩展。此外，gh治疗前一名男性患者睾丸异常小，出现轻微的高促性腺素性性腺功能减退。gh组和安慰剂组的男女病人的青春期开始与进程相似。
在治疗6个月后，治疗组注射gh后12、24、和36小时的血浆igf-i变化显著高于安慰剂组，在24小时时平均差值最大（335±121对271±147 ng/ml；p = 0.04），相应的sds为–0.1± 0.3和–1.2±0.3。在48小时时，组间igf-i浓度差异无显著性。与以前所报告的结果一样，gh引起的igf-i的适度增长与内源性gh分泌暂时抑制有关。
gh治疗组和安慰剂治疗组之间的空腹胰岛素（图4a）、葡萄糖（图4b）和血红蛋白a1c浓度（注射后2-3天）（图4c）差异无显著性。治疗6个月后，在注射后12、36和60小时测量空腹血浆葡萄糖以估价短暂影响。在12小时时，gh治疗组葡萄糖显著较高（95.3 ±6.8对88.2 ±8.3 mg/dl；p = 0.001），在36或60小时差异无显著性。仅在12小时时测量了胰岛素，组间无显著性差异（13.5±6.5对12.1±9.4 µu/ml；p = 0.50；正常范围在2–20 µu/ml）。在治疗期间，5名受试者（4名gh治疗组，1名安慰剂治疗组）有一次血浆葡萄糖水平在110–125 mg/dl (6.1–6.9 mmol/l)，但在此前和以后的随访中所有受试者都低于110mg/dl(6.1 mmol/l)。
讨论
本文是唯一一项使用随机化、双盲、安慰剂对照设计对成年身高的研究，证明了对青春期特发性矮身高儿童的成年身高有阳性gh效果。这种设计最小化了全部研究过程中的偏差，防止了使用历史对照或受试者自身基线预测身高作为研究比较而引起系统误差的可能性，以及可能的安慰剂效应对照。
对于有成年身高的33名病人，gh治疗病人成年身高比安慰剂组平均高3.7cm。但在研究停止后，许多病人无成年身高指标，如果测量成年身高病人与未测量病人之间存在系统差异，那么这种局限性可能导致偏差。然而，就研究中的身高速度、身高sds或骨龄来说，这种情况并不存在。而且，与最后身高sds的四种目的-疗效分析一样，两种修改的最后身高sds和18岁时身高sds的目的-疗效分析得出了类似的gh治疗效果(3.8 和5.0cm)。
在研究开始时，我们考虑到gh不仅增加身高速度，而且也增加骨成熟速度的可能性。在这种情况下，gh治疗儿童的身高sds的增长将只暂时大于对照组，但因生长的较早终止而不能持续。如果事实如此，非成年身高sds的目的-效果分析可能导致高估gh疗效的结果。但是，本研究中使用的gh治疗方案并未加速骨成熟度，而且相对于对照组来说，gh治疗病人的身高sds增长了2-3年，然后治疗效果稳定下来，但在接近常年身高时并未减少。这些与gh治疗效果暂时增长然后下降相反的证据，消除了目的-效果分析中包括非成年身高sds数据的主要问题。对于这种治疗方案，不存在使用这样的数据高估gh疗效的基础。
在本研究开始以后，出现了关于gh剂量和使用频率的新问题。对gh缺乏和非-gh缺乏矮身高儿童的研究报告，与每周3次处理相比每天注射的治疗效果更好（1-4年后）。目前，通常是每天注射gh。在一项最近的横断研究中，接受0.37 mg/kg/wk gh剂量的特发性矮身高病人身高sds的增长比接受0.24 mg/kg/wk的病人高27%（4年后）和42%（少数追踪到成年身高的病人）。在其它一些情况下甚至使用了更高剂量(0.6–0.7 mg/kg/wk)的gh。但是，应用这样剂量的治疗也增大了igf-i超生理浓度、碳水化合物异常和出现肢端肥大特征的风险。相反，本研究使用的0.22-mg/kg/wk的剂量仅引起血清igf-i的适度增长，对碳水化合物代谢有最小限度的影响。因此，就风险-益处和成本-有效性来说，最佳的gh剂量仍然不清楚。
为了预测特发性矮身高病人身高的增长，本文提出了身高增长预测模型。该模型解释了身高增长变异的84%，因gh治疗而身高的增长与基线身高sds减父母身高中值sds的差值、基线igf-i浓度、骨龄的延迟程度和治疗前身高速度相关。这四个变量显著贡献于多变量模型，当个别检验每一个变量时，仅骨龄延迟与gh治疗所致的身高增长显著相关。该模型正确预测了所有高于或低于0.5 sds的生长反应的病人。但该模型尚需在独立病人组进一步确认。
以往大部分非随机化的实验研究也提示了gh增加成年身高。最近，四项对照研究的meta-分析报告，治疗组和对照组之间的成年身高相差5-6cm。本文的治疗效果较小（3.7cm），可由本文随机化的安慰剂-对照实验设计、较低的平均gh剂量、较低的注射次数以及较大的开始治疗年龄来解释。
本文未出现良性颅内高血压、股骨骺滑脱或2型糖尿病。本实验研究中，gh治疗组的关节或髋部疼痛、脊柱侧凸、中耳炎、男子乳腺发育、高血脂和甲状腺机能减退的发生率与安慰剂组无显著性差异，但本研究不足以估价这些非常见的不利事件发生率。
这些观察并不意味着应常规使用gh治疗矮身高儿童。轻微矮身高者似乎仅有轻微的或没有心理学后果，通常无需药物治疗。对于类似于gh缺乏表型的更极端的矮身高，不利的心理学后果和治疗的潜在影响存在更多的争论。因此，本研究仅限于身高或预测身高低于-2.25 sds（1.2百分位数）或1993年后的-2.5 sds（0.6百分位数）的病人，而且所得到的身高增长的益处必须权衡不利事件、成本和gh注射的不适感。
本研究在两方面作出了独特的贡献。首先，通过随机化、双盲、安慰剂-对照实验证实gh治疗增加了青春期特发性矮身高儿童的成年身高。这些证据是重要的，因为曾证明gh治疗无效果，甚至降低成年身高的非随机化的实验已使这个关键问题产生了不确定性。第二，对于风险-益处评价的基本问题，该研究提供了目前预期gh治疗增高身高的最好估价。
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