前言
青春期事件发生时间是可变的，依赖于几种因素：种族人群、营养和遗传因素。女孩在8岁、男孩在9岁青春期就可能开始，在女孩3.2年、男孩2.4年后通常完成青春期发育。青春期开始以女孩乳房开始发育（乳房等级2）和男孩睾丸体积达3-4ml（生殖器等级2）为特征。这些特征是对下丘脑-垂体-性腺轴激活所出现的反应。在青春期，对促性腺激素释放激素（gonadotrophin-releasing hormone, gnrh）神经元的抑制被去除，引起下丘脑分泌激素，然后脉冲式分泌的gnrh刺激垂体前叶释放卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, fsh）和黄体生成素（luteinizing hormone, lh)，二者以内分泌方式作用于性腺，增加雌性激素或睾酮（lh）以及配子生成（fsh）的分泌，增进靶组织的生长。
虽然青春期延迟的定义尚无国际一致性的意见，但从实用目的来看，如果女孩在13岁乳房仍未发育、男孩在14岁睾丸仍未增大（相当于年龄平均数以下>2sd），可认为青春期延迟。因此对这个年龄以前的儿童要给以关注，特别是遗传性矮身高和与同龄儿童相比身高迅速下降到正常百分位数以下的儿童。缓慢的发身进展也是存在潜在异常可能性的指征。本综述的目的为，讨论青春期延迟和青春期发育不完全的病因、以及可供选择的普遍应用的治疗方案。
青春期延迟的分类
根据循环系促性腺激素lh和fsh水平可将青春期延迟分为两种主要类型，高浓度说明原发性性腺衰竭，低浓度说明下丘脑-垂体水平上的疾病。疾病分类和普遍的或罕见的遗传病因列于表1和表2.
青春期延迟的病因
青春期延迟的最常见病因是体质性生长和青春期延迟（constitutional delay in growth and puberty, cdgp)。这种疾病主要出现在相对于生活年龄而言青春期延迟和矮身高的健康儿童，但是这种延迟与其骨龄和发身等级相符。这种疾病在男孩更普遍，而且大部分病例为家族性，通常出现在与父母性别相同的后代。这些病人发育速度在正常可变性范围之内，无可检测出的器质性异常。
cdgp难以和单纯性促性腺激素分泌不足性腺功能减退相区分。不可能确定是促性腺激素分泌延迟还是永久性缺陷。在二者情况下，骨龄延迟，促性腺激素和性腺类固醇处于青春期前水平，某些病例甚至在刺激实验中也如此。需要长期监测或重复试验计划，来确定是否为自发地出现。在中心轴无损伤时，随时间的进展促性腺激素水平将升高。
在患有充分强度和持续时间的慢性炎性疾病儿童，青春期也延迟。青春期前开始的疾病引起生长速度下降和发身延迟，而在青春期开始的疾病引起生长速度减慢和发身变化停止或倒退。因此，如果从青春期开始以来已经过了4-5年，必须要考虑潜在的病因。
营养不良和饮食失调导致体质指数（bmi）低，据估计，青春期开始和进展所必须的bmi为17kg/m2，初潮出现和规律的月经周期所必须的临界脂肪量分别为体重的17%和22%。过度运动的女孩倾向于有较低的bmi，导致青春期延迟和无月经。但是这也依赖于运动的强度，例如，由于艺术体操运动员训练中能量输出比节律操运动员更高，所以前者青春期更延迟。
一个新的研究领域正在研究人工化学产品和毒素的影响，这些物质可能存在于食物、水、空气和一般土产品之中。这些物质与内分泌系统相互作用产生有害效应，包括生殖器异常以及青春期延迟和提前。一项研究证明，生活在废物焚烧炉附近的儿童性成熟更晚，男孩睾丸体积小于生活在农村地区的对照组。
影响青春期开始和进程的新基因的发现在不断提供关于青春期生长发育生理调节机制有价值的信息。某些较普遍的遗传缺陷包括，kal-1 (kallmann综合症)) 和dax-1 (先天性肾上腺发育不良)基因突变，二者都引起促性腺激素分泌不足性腺机能减退（表1，表2）。罕见的缺陷包括促性腺激素及其受体的基因突变，以及继续有待鉴别的类固醇生物合成缺陷。瘦素是一种脂肪细胞生成的激素，具有通过中枢神经系统抑制食欲来调节体重的作用。瘦素缺乏或其受体突变的个体，性腺机能减退和肥胖，强调了在达到一定脂肪量下青春期启动时，瘦素作用的可能性。
病史
病史应当包括全面的医学、家庭和生活方式史，以及以前的生长资料。病史的重要特征包括：
• 性发育延迟的家庭史
• 自体免疫或内分泌疾病家庭史
• 不育家庭史
• 父母身体大小
• 出生和妊娠详细资料
• 学习问题
• 以前的内科治疗和外科手术史，包括小手术，例如睾丸固定术和新生儿疝气修补手术。
• 不正常的饮食行为
• 社会压力，包括同年龄群体的性发育
• 运动水平
身体检查
某些征兆的解释见表1，表2.
• 身高、体重和肥胖，身体比例，皮褶厚度（青春期脊柱的生长受到性激素的调节，青春期延迟儿童腿长于脊柱（无睾丸者的身体比例）；甚至在即将为发育延迟的儿童，其身高在正常范围之内并处于青春期前状态时，也明显存在这种体形；在纵断监测中，肩胛下皮褶厚度超过三头肌皮厚度，说明了肢体脂肪的相对降低，也是青春期开始的另一个标志）。
• 胎儿毛发（饮食紊乱的一个征兆）
• 疝气修复或其它的手术瘢痕
• 生殖器外观-延长的阴茎长度和无孔的处女膜（原发性无月经）
• 隐睾症或睾丸降下不良，睾丸体积
• 畸形特征(turner综合症, klinefelter 或 prader–willi综合症)
• 甲状腺疾病征兆
• 神经学上的征兆
• 男子女性型乳房（klinefelter综合症）
• 嗅觉，通过三种气味的分辨能力来评价（嗅觉缺失患者可能对腐蚀性或挥发性物质有反应）
调查
最初的调查应包括鉴别诊断目的的评价（表1），要设法确定原发性或中枢性的病理。如果怀疑有潜在的慢性病，就要有目的的去调查。
应用超声波检查可评价卵巢和子宫的成熟。如果卵巢为活性的多囊表现，子宫增大（体积>2ml），那么可以推测青春期即将来临。
初步的调查包括评价骨成熟度的骨龄，在暂时缺乏者可能比促性腺激素分泌不足性腺机能减退更为延迟。但是骨龄不能用于这两种状况的鉴别。lh、fsh、睾酮和雌二醇提供了关于睾丸和卵巢的存在与功能的信息，可证明是促性腺激素分泌过多，还是促性腺激素分泌不足的性腺机能减退。应当监测生长速度，但不要忘记，刚好在青春期开始前时生长速度最慢。
图1为提议的调查策略。结合几种调查结果常常有助于医生发现青春期延迟的罕见遗传病因，这需要个体化的评价和调查（表1）
促性腺激素分泌过多性腺机能减退
在正常青春期前，促性腺激素分泌开始增加，但是在性腺衰竭时，反馈抑制的缺乏导致8-9岁时促性腺激素浓度迅速升高。
即使在无外生殖器异常和畸形特征情况下，也要进行核型分型，可能有必要采集血液和成纤维细胞标本以排除组织的镶嵌型。应用骨盆超声检查来证实卵巢和子宫的缺失或大小。在男性，可使用超声来定位腹内睾丸。
即使超声波检查和mri扫描未见睾丸的情况下，可能也必须做人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin, hcg）试验，或测量抑制素水平。如果性腺存在并具功能，皮下注射hcg引起睾酮和雌性激素基础水平的升高。在有适当设备的实验室测量抑制素也是有效的。抑制素为一些糖蛋白，具有局部生长因子和对下丘脑-垂体轴起负反馈的作用。抑制素a由黄体生成，在10岁以前不可测量。抑制素b由发育中的卵泡生成，在儿童期即可测量到。在男性，抑制素b由滋养细胞（塞尔托利细胞）合成，是睾丸功能的指标，因此，在青春期前男孩可用来代替hcg刺激试验。测试结果将影响采取腹腔镜检查的决定，腹腔镜具有能够完成睾丸固定术或性腺切除术，防止未被检测到的恶性变的优点。24小时尿类固醇谱，特别是存在高血压时，有助于类固醇合成疾病变异体的诊断。
klinefelter综合症是男性促性腺激素分泌过多性腺机能减退最普遍的病因，常常表现为发身进展缓慢而非青春期延迟。青春期前可能出现fsh升高，然后lh升高，在正常年龄时睾酮水平开始增长，并可能达到成年水平，但随后下降，引起雌性激素∶睾酮比例渐增。在女孩，特纳综合症可能存在青春期延迟或阻碍fsh水平升高而在更年期的范围之内。
促性腺激素分泌不足性腺机能减退
在青春期中期以前，促性腺激素主要在夜间脉冲式释放，因此，除性腺衰竭外所有病人的lh和fsh水平可能都低，对于预测将来青春期进程的价值很小。gnrh刺激试验（或促黄体素释放激素试验）刺激垂体前叶释放lh和fsh。但这种试验不是在每一病例都能够区分永久性和暂时性缺乏，因为就在春期开始前可能出现不敏感反应或甚至无反应。当重复试验或一段时期的激素替代治疗后可能变得更为明显。
在存在矮身高或任何其它内分泌激素缺乏时，应当进行完全的垂体前叶功能试验，以寻找其它激素缺乏的证据。如果怀疑cns异常，则应当进行垂体、下丘脑和嗅觉束mri检查。
医疗处理
正常健康的青春期延迟儿童可在适当的发身等级时开始接受激素治疗。这些儿童的大部分为cdgp男孩，虽然他们达到了预测的身高，但由于其家庭原因而仍然矮小。因此，当随年龄增长青春期生长突增降低时，希望达到更高身高而延时治疗所获益处很小。
在正常青春期中，低剂量的睾酮和雌激素刺激生长，而较高剂量的雌激素引起骨骺融合，最后终止生长。因此，对于同时存在矮身高或生长障碍的儿童，例如特纳综合症或较晚诊断出的垂体激素缺乏儿童，可选择的治疗方案是推迟性激素替代治疗，以最大化生长。在促进生长和青春期治疗之间进行选择的决定必须建立在个体化基础之上，依儿童和家庭的愿望和16岁前无性激素暴露之后的骨质疏松风险而定。对于诱发青春期的最好治疗方案尚无一致性的意见，一般采用的治疗方案见表3。性激素替代治疗的目的包括达到性成熟、正常的骨矿物质密度、正常肌肉量和力量以及社会心理的良好状态。在治疗期间，应每6-12个月进行一次生长速度和骨成熟度速度的测定，并取得关于情绪变化、睡眠状况和性感觉或行为的反馈信息。
在女性，开始以很低剂量的乙炔雌二醇(2ug)，根据青春期诱发年龄每6-12个月增加2ug，这样治疗是很重要的，因为开始的低剂量似乎防止了骨骼过早融合而增加最终身高，而且改善了乳房的美观外形。过快地给以大剂量的雌性激素导致乳房发育不充分、乳头发育褐色过重和不美观的外形。在促性腺激素分泌不足性腺机能减退女孩，雌性激素对乳房外观的治疗效果不如促性腺激素分泌过多性腺机能减退女孩那么好。作者和英国其它治疗中心的经验为，应当一直使用一所医院药房的低剂量雌性激素，因为药片雌性激素含量不同很容易出现剂量的错误，导致不合适的高剂量。
除口服雌性激素外的另一种治疗方案正在探索之中。在理论上，由于消除了肝脏代谢的初次通过作用，雌性激素透皮吸收的处理具有减轻对结合蛋白和脂质水平影响的优点。雌性激素贴片可裁剪成4块，处理剂量可低至6.25ug，可供透皮吸收3天。在作者的经验中，某些女孩更喜欢这种的治疗方式，这种方式在欧洲应用广泛。
垂体功能减退的女性，由于继发性肾上腺成熟不足和雄性激素缺乏而阴毛稀少。如果需要，可以局部使用低剂量睾酮，或注射睾酮或脱氢表雄酮（dhea）来解决这个问题。dhea是肾上腺分泌的主要类固醇，在肾上腺和外周组织中可被转换为其它雄性激素。
在男性，目前有几种使用睾酮治疗的方式，临床经验最多的是肌肉注射储库型睾酮和口服的十一酸睾酮。在cdgp，治疗开始时给药6个月，然后，如果睾丸明显增大则停止治疗；如果不见增大，必须继续增加睾酮剂量，直到出现完全的发身和符合于家庭的最终身高。然后停止治疗3个月，以评价lh、fsh和睾酮浓度，决定是否继续治疗。在某些促性腺激素分泌不足性腺机能减退表现的男孩，在一段时期的治疗后开始内源性分泌。
虽然储库型睾酮最普遍的用于治疗，但在注射后的2-3天内不可避免地出现超生理剂量的浓度，然后在接下来的3-4周内逐渐降低。每天口服十一酸睾酮也是治疗青春期延迟的有效而被广泛接受的药物，所出现的药物特征与储库型制剂不同，但是该药物的应用不如注射睾酮那样普遍。睾丸衰竭可能为原发性的，或继发于病理性促性腺激素缺乏，需要终生以睾酮替代治疗。
1.25-2.5mg/day的氧雄龙被广泛地用来促进生长和发身，而对最终身高无损害。在治疗期间，常常通过相对于骨龄的身高增长来监测治疗。这种药物的价值在于它是一种非可芳香化的类固醇，在组织中不能转化为雌性激素，因此不过多地刺激骨成熟。在特纳综合症女孩，如果在诱发青春期前，增加氧雄龙的gh治疗对最终身高产生有益作用。在特发性中枢性性早熟女孩，增加氧雄龙的gnrh类似物治疗使最终的成年身高显著地高于治疗前预测的成年身高。
现在也有另外的睾酮给药方法，包括含服的药丸、局部凝胶剂和贴片，但是使用这些药物诱发青春期的经验极其有限。整夜透皮吸收制剂可能引起血液中生理水平的睾酮，促进生长和男性化，可能为诱发生长和青春期的可接受的方法。可能的并发症包括贴片的分离和最小的皮肤刺激。由于贴的过紧的风险，青少年可能应当避免使用局部睾酮凝胶，特别是在可能引起男性化的其它儿童。
新进展
在妇女，雌性激素基本来源于卵巢，绝经后的雌性激素在外周组织中合成，通过局部芳香化将循环睾酮转换为雌性激素。在两种性别中，p450芳香化酶催化这种反应。新一代的芳香化酶抑制剂特异抑制这种酶的活性，被用于激素依赖性的癌症治疗。
因为cdgp男孩似乎未达到生长的遗传潜力，所以已经实验性地使用芳香化酶抑制剂-来曲唑达2年，来降低雌性激素水平。研究证实，cdgp和特发性矮身高男孩的预测成年身高增加5.1-5.9cm，支持了抑制青少年雌性激素生物合成导致成年身高增加的假设。最近的研究报告，与睾酮和安慰剂组比较，以来曲唑和睾酮治疗的cdgp男孩近最终身高的增长得到改善。抑制雌性激素生物合成能够影响心血管疾病的风险因素，但是，长期风险和益处可能要随时间的进展才会更明显。
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