生长障碍难以界定。虽然有许多生长疾病的分类方法，但因为诊断类别的界限不总是那样清晰，并常常出现交叉。所以这些分类方法尚存疑问。
在以gh治疗干涉后的生长反应也存在界限不清的问题。虽然使用gh治疗ghd和其它矮小症已经有40多年了，但是定义满意的gh反应目标的标准还尚未提出。gh反应的范围是宽大的；其差异可归因于诊断，年龄、gh剂量、父母身高，顺从性、并发症以及其它的内分泌治疗，以及其它仍未确定的包括gh受体结构与浓度的分子学和生物化学因素、受体后信号转导级联的稳健性、igf-i转录与翻译效能、骨骺对gh、igf-i以及其它因素的反应性。
一些作者曾经进行了确定和预测生长反应的几次尝试。20年前，frasier et al.[2]根据观察到的生长反应发表了人gh激素的剂量反应曲线。在最近的研究中，也使用了较大的剂量观察剂量反应。除了剂量反应的模型和报告外，也提出了不同的预测模型。其中，ranke et al.根究kabi国际生长研究注册数据所报告的预测模型最为著名。ranke’s第一个数学模型为预测发身前特发性ghd儿童对外源性重组hgh的生长反应。后来由提出了其它不同病因的预测模型，例如特纳综合（ts）和小于孕龄儿（sga），提示模型有助于鉴别所观察到的gh敏感性变异性的决定因素。这些预测对hgh生长反应的模型不能完全说明所观察到的gh反应的变异性；大部分模型仅解释了50%，最好的解释了变异性的70%。因此需要更好地确定gh反应性的基于证据的标准。为了提出这样的参考数据，帮助临床医生估价gh反应性，我们使用了genentech国家生长研究（ncgs）数据，构建了治疗开始时2-14岁青春期前儿童以gh标准日剂量治疗第一年的生长反应图表。对本文的目的来说，生长目标响应定义为gh治疗第一年身高生长速度(hv)；也检查了治疗第一年身高sds(htsds)和身高速度sds（hvsds）的变化，来估价使用这些指标作为目标与hv相比的优缺点
由于克洛伊茨菲尔特-雅各布（creutzfeldt-jakob）疾病垂体源gh被停止使用后，以及应食品药物管理局的要求监测重组hgh的有效性和安全性，在1985年开始进行ncgs研究。从那时起，ncgs的注册不断增加，成为北美最大的和历史最长的gh相关数据库，含有54000名患生长疾病儿童的人口统计学与后果的数据，拥有180000年以上的患者病历。ncgs为估价几种儿童期生长疾病的纵断治疗趋势提供了机会。
本文中使用了患有ighd、器质性ghd（oghd）、特发性矮小症（iss）或ts疾病的青春期前4297名男孩、3061名女孩的数据，提出特定年龄、性别和诊断的反应性生长目标。
病人与方法：
使用ncgs数据，我们在4种普遍的生长疾病患者研究了对gh治疗第一年的生长反应。使用开始治疗后追踪近1年时（1年±3个月）测量的身高计算第一年的hv（cm/年），并计算第一年的平均gh的剂量。我们选择了以前未治疗的、在治疗开始时身高低于-2sds，年龄在2-14岁的患者。基线的确定为治疗开始年龄，每天或每周6次gh注射。在第一年gh治疗的最后一次注射时患者仍为青春期前，即排除男孩睾丸体积＞3ml，女孩乳峰等级为2以上，以及阴毛发育等级在2以上的儿童。如果男孩在13岁以上无睾丸体积数据的，和女孩11岁以上无阴毛发育等级数据的患者也除外。然后根据ncgs研究者的ighd、oghd、iss、或ts诊断，做进一步的选择。
本研究依据赫尔辛基声明中的指导进行，得到适当学会评审委员会的正式批准，并得到所有受试者的知情同意书。
对每一性别和病因，均依gh治疗开始时的年龄绘制gh治疗前hv平均数和第一年hv平均数±1sd的图表。和所有数据一样，治疗前hv数据为横断的。
使用非参数loess回归，拟合个体受试者基线年龄与hv的平滑曲线，得出的平滑曲线为每年龄的平均反应。使用sas程序中的proc loess程序完成这些分析。
计算第一次拟合残差的绝对值，然后再次使用sas loess，依年龄拟合这些残差，最后取π/2的平方根乘以第二次的拟合（使用半正态分布的平均数与相应正态分布的sd之间的相关）为sd。
使用美国疾病控制中心2000年生长图表的kuczmarski et al.的方法计算身高sds，使用tanner et al.的数据计算hvsd分值。使用相同的统计学曲线拟合方法得到ht和hv sds变化曲线。
结果
表1说明了拟合曲线的样本大小。表2为第一年gh剂量的10th、50th、和90th百分位数。使用的剂量普遍接近0.30mg/kg·wk，ts患者除外（0.35mg/kg·wk）。
本研究的主要结果是图表，图1-5。这些图表显示原始数据与拟合曲线（图1）、拟合的曲线、sds、治疗前hv（图2）、每种病因和性别（图3a-g）的拟合hv曲线（平均数±1sd）之间的关系，以及为了比较，以另外生长反应表示方式的ht sds(图4)和hv sds（图5）变化的例子。
以拟合过程举例来说，图1显示青春期前ighd男孩由未使用药物到应用gh的原始数据和拟合的曲线。hv的平均数±1sd曲线描述了基线年龄的hv范围，因为我们发现平均数－2sd曲线接近治疗前的hv曲线，因而仅说明了hv很有限的改善，所以我们决定所有的曲线以平均数±1sd表示，而未使用平均±2sd。图2说明了以前未使用药物的青春期前ighd男孩的情况。
图3为女男ighd（图3.a和b）、oghd(图3.c和d)、iss（图3.e和f）以及女ts（图3g）gh治疗第一年的hv平均数±1sd，年龄越小第一年平均hv越高。随基线年龄的增长，hv的sd仅有很小的变化，女性的变异性大于男性。
图2和图4使用了相同的男ighd患儿，ht sds变化的平均数和平均数±1sd曲线相同，图5有相同的hv sds曲线。与hv相比，基线年龄的平均数和sds存在更大的变异，特别是hv sds。
讨论
临床经验表明，至少在依据体重的标准剂量给药方案进行的gh治疗中，矮小症儿童的生长反应存在相当大的变异性，我们仍然未完全了解为什么ghd儿童表现出如此宽大的生长反应，甚至在考虑到治疗前身高的不足、骨龄、父母身高中值以及治疗持续时间等变量时，生长反应的变异仍然很大。对于ighd儿童，生长反应的变异性反应了放射治疗、化疗、和慢性疾病的影响。在ts，生长反应的可变性普遍可见而且了解的并不充分，可能反映了在杂合遗传情况下靶组织shox（short stature homeobox，矮小症同源框）缺失程度的差异。最后，对于iss，普遍认为这种疾病的诊断包括了不同种类的疾病，所以出现对gh治疗的生长反应谱并不奇怪。认识到对gh治疗的宽大临床反应，是对已经使用了40多年的传统的、基于体重的给药剂量提出了挑战。在本文中，我们报告的基于证据的标准是第二步，有助于确定对几种儿童期疾病进行gh治疗的生长反应。
在四组不同疾病患儿得出的对gh治疗的第一年生长反应源自很大的售后监督数据库ncgs。所应注意的第一点，如图2中的男性ighd，在所有情况下治疗前hv平均数曲线接近第一年hv平均数－2sd曲线。这就说明，gh治疗第一年中hv处于平均数－2sd的儿童，生长速度未表现出所期待的改善。如果观察到这种情况，可能提示了许多的问题，例如诊断的正确性、顺从性问题等等。在本部分结束时我们再予以讨论。
如图3所见，不同病因的平均hv随基线年龄的变化类似。因此，需要根据基线年龄（也要根据生长障碍的病因和性别）解释hv。在基线年龄范围内不同病因间的形式及hvs的相似性强调了开始治疗时年龄的重要性。
如图4所见，ht sds的平均数和sd随年龄增长而显著不同。因此，治疗第一年及其以后（数据未列出）的ht sds变化的解释也在很大程度上由年龄而决定，如图4中治疗开始前ht sds变化平均数曲线（虚线）所示。一般而言，治疗前这些儿童的ht sds降低，但降低的速度随年龄而不同。在女性和其它矮小症病因可见类似的结果。因此，在10岁以上的病人，ht sds一年增加0.5是可以接受的，然而在年龄较小的儿童则是生长反应较差的。较小年龄上的较大的平均数和sd是由于较小年龄时ht的sd较小所致。例如，在较小年龄上，治疗的第一年ht增长10cm所引起的变化比较大年龄上同样的10cm所引起的ht sds的变化更大。当比较两组开始gh治疗年龄相差很大的组群时，必须要考虑到ht sds变化。
如图5所见，hv sds对基线年龄的依赖程度更大于对ht sds的变化。因此，在同病因、年龄和性别儿童的常规经验的情况下，甚至更加需要解释治疗中儿童hv的变化。hv sds作为主要的有效性终点的重要问题是并未考虑青春期时限的干扰，在本文病因学的讨论中多次提到了青春期时限问题。
由于多种原因，应当保守地看待这些gh治疗第一年hv曲线（以及ht sds和hv sds曲线）。
例如，在所有的组中都存在未知数量的不顺从。也有对诊断的挑战，例如某些形式的ighd（在ghd为单纯性，并非特发性多种垂体激素缺乏时）与iss之间的鉴别诊断，更增加了ighd组的异类性。这些问题可能增大了每一生长反应终点的sds，降低ighd组的平均数。因此，计算出的平均数―1sd和平均数―2sd曲线可能低于无这些问题的曲线，特别是在ighd组。因此，如果儿童治疗第一年的hv低于治疗中平均数－1sd曲线，那么应当努力寻找对gh反应较差的可能原因。如前面所述，我们建议使用平均数－1sd，而不是平均数－2sd，因为在所有情况下平均数－2sd与治疗前hv曲线非常接近，几乎不能认为有所改善。
这些曲线可作为临床医生的实用工具，在将特定病人第一年hv与ncgs数据库大样本人群比较时使用。如果治疗第一年的hv低于本文的标准，那么可以考虑 1）诊断是否正确；2）是否有并存疾病，例如未诊断出的潜在疾病；3）是否完全顺从；4）是否存在影响对gh临床反应的待定因素，例如缺乏gh和/或igf-i敏感性。特别值得注意的是，hv随年龄的变化比随ht sds或hv sds的变化更均匀。根据本文的分析，我们建议医生根据基线年龄、性别和病因，使用hv作为估价矮小症治疗的主要有效性终点。
总之，使用特定基线年龄、性别和病因的第一年生长反应曲线，为医生提供了评价个体患儿进展的基准，在基于证据的决策中发挥作用，最大化gh治疗功效。
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参考文献（19篇）略