前言
婴儿和儿童期的生长监测作为预防性的儿童健康计划的一部分已有一个多世纪了，矮小症和生长延迟（growth retardation）是健康状况不良的相对早期征兆。生长障碍发生于世界各地，但除了明显依赖于社会经济状况的营养不良引起的生长障碍外，尚无迹象表明不同国家原发性和继发性生长障碍病因的发生率存在不同。尽管世界不同地区生长障碍的临床表现相似，但不同国家诊断矮小症的指南有很大不同，虽然关于特发性矮小症共识会议提出了一个检查目录，但科学基础较差。
在诊断处理中有两个重要的问题：（1）应当用什么标准确定生长受损害儿童转诊和开始诊断过程；（2）对转诊的儿童应当应用何种类型的诊断方法。本文将讨论有关这一问题的文献，以及发达国家提出的生长监测临床指南和诊断步骤，欠发达国家的生长监测的任务与方法不在本文目的之内。
矮小症儿童的转诊标准
在生长（仰卧身长或站立身高）评价中，可基本上评价三个参数。首先，将身高与年龄参考标准比较，并以标准偏差分值（sds）或百分位数表示。身高sds（hsds）是个体身高与平均数偏差的指标，表示的是在相同年龄性别人群平均身高之上或之下的标准差个数。第二，hsds与性别修正的父母身高中值（靶身高）sds比较。有几种计算靶身高的方法，最近我们曾进行过综述，hermanussen和cole的方法可能最具理论基础，但其应用价值尚未得到证实。如果存在明显的长期趋势，应当修正靶身高公式。第三，使用生长的纵断分析，可以生长速度表示（cm/yr或sds）并与年龄参考标准比较，或是与最初sds比较变化（△hsds，两次测量的hsds之差，最好相隔1年）。
理想的生长监测指南有高度的敏感性（真阳性率），因而能够高百分比地检测出受损生长病因；也有高度的特异性（真阴性率），以使卫生机构不至于承担过多低疾病率的转诊者。就我们所知，至今只发表4项转诊标准和受损生长儿童诊断检查的指南。最早是芬兰的指南，依据于正常婴儿和儿童纵断大样本数据库，目前仍然在使用，依据于hsds减靶身高sds(±2.3)的界值，以及△hsds的界值（根据年龄和年龄间隔）。但没有其敏感性和特异性数据。
根据共识会议的生长监测指南有两项。英国指南（考文垂共识）集中于入学一次身高测定后确定矮小症转诊儿童（5岁时身高<0.4th百分位数，即-2.66sds）。最近，在fayter et al.发表了关于小学期间身高筛查的系统评论后，开始了对这一标准的讨论。在一篇社论中，fry提出测量父母和至少3-4次身高测量应当重新列入日程，hall et al.赞成应当考虑以父母身高校准测量的入学身高，但也提到英国覆盖面低和不准确的问题。
荷兰的共识指南提出三项生长学转诊标准：hsds、hsds变化、hsds与靶身高sds之间的差距。除这三项标准外，也强调了要特别评价身体不成比例表现，以坐高/身高比例异常来定义，因为在身体比例异常的矮小症儿童存在原发性生长紊乱的可能性很大。其它的标准包括，有无畸形特征、特别综合症、（例如有情感剥夺有关的疾病）、或低出生体重和/或身长史（小于孕龄儿）。该指南的敏感性是合理的，但这些生长学标准的应用也可能导致过多不必要的转诊（约25%），因而有不可接受的75%的低特异性。
由于上述原因而提出基于证据的矮小症儿童转诊指南（图1）。研究发现在婴幼儿（0-3岁）和3-10岁儿童之间转诊标准的效率有较大差异。在0-3岁之间，靶身高和身长偏转预测价值较低，仅极低的hsds和重复测量都较低的hsds是该年龄组有价值的转诊尺度。使用这样的标准，仅检测出15-26%的生长疾病患儿，其特异性约98%。在后来的0-3岁乳糜泻与囊性纤维化疾病儿童的比较研究中，我们证明体重指数（body mass index, bmi）是比身长更好的生长学指标。
（a 该转诊标准仅应用于出生体重≥2500g的儿童；b 如果儿童≥3岁且身高＞2.5sd，可能检测不出高父母的生长紊乱儿童，不管hsds如何都应当转诊做进一步检查；c 仅为筛选标准，在个体病例情况下，特别是最近发生生长偏转时：不管hsds如何，都要转诊做进一步检查。hsds=身高sds，thsds=靶身高sds。）
诊断程序
生长紊乱的分类
儿科医生对转诊儿童的诊断目的在于检查出矮小症的病因。在大部分的诊断分类中，包括espe儿科内分泌诊断类别，都分为三种主要的生长紊乱：原发性生长紊乱（对生长板的固有疾病），继发性生长紊乱（改变生长板环境的疾病），其余为尚未发现病因的疾病（表1）。目前将最后的一类疾病称为iss。在两篇最近的综述和一篇共识说明中，对iss的诊断和治疗进行了广泛的描述。iss可再分为家族性和非家族性矮小症，二者也都可再分类为青春期延迟和正常的儿童。最后一类可粗略地相当于“体质性生长和青春期延迟”。为了更好地鉴别诊断，应当搜集病史、身体检查和生长数据，以确定特定疾病的征兆和症状。诊断矮小症婴儿和儿童的过程可分类连续的三步。
第一步
第一步为彻底的病史和家族史调查与身体检查。病史包括出生时状况、慢性器质性疾病的症状提示、精神病学疾病或严重的情感剥夺（表2）。身体检查的目的在于检测矮小症病因的线索。首先，测量仰卧身长或身高、体重、头围、坐高（或下肢长）和臂展，也应测量前臂长，因为短前臂是shox单倍体不足的重要指证。测量数据要与最适合的参考标准比较。对于身高、体重和头围，应当使用国家或特定种族人群标准。关于坐高/身高和臂展的参考标准很少，应选择最适合的标准。异常身体比例是骨发育异常的有力提示，所以也要仔细检查面部和身体畸形，以发现综合症（表3）。
第二步
第二步要根据病史和身体检查的临床线索进行特异检验调查，例如所出现的畸形特征。国际间的调查显示，仅45%的国家指南报告了二级保健中矮小症儿童的诊断过程，但所提出的大部分方案未能在全国实现。文献中的某些方案汇总了应当考虑的各种检测，而如何选择检测方法的流程图很少。在图2中我们提出了诊断方法的第二步程序。
当因不成比例而怀疑骨发育异常时，x线片分析很重要，可获取更精确的诊断或减少各种可能性，现有多种不成比例矮小症的x线分析指南，最近kant et al.进行了概括，提出了x线片分析的建议（表4）。x线表现分析结果可指导分子学dna分析，是诊断生长疾病的有效方法。
许多综合症与矮小症相关。当矮小症儿童存在畸形特征时，必须重点进行综合症的诊断检查。如果存在特纳综合症的症状，必须做核型检查，而且甚至在没有这些特征时，通常也要求对矮小症女孩进行核型检查。也有人提出，对不可解释的矮小症男孩也做核型检查，但由于费用较高，可能限制了某些外生殖器异常征兆男孩的核型检查。
在最近几十年中，发现的综合症遗传病因越来越多。如果怀疑存在综合症，临床儿科医生应与临床遗传学医生合作，考虑目标dna分析。对于全身性的检查方法，我们参照kant et al.的意见，他们综述了矮小症的不同遗传学病因，提出了分子学分析的流程图。对于检测gh-ihg-i轴遗传疾病的诊断程序，我们参考walenkamp和wit的文献。
第三步
因为根据病史和身体检查，大部分病例不存在特定线索，所以第三步为非针对性的x线和实验室筛查。
对于矮小症儿童，手腕部x线片评价作为诊断检查的一部分已取得了广泛的共识。使用手腕部x线片评价骨龄，预测成年身高。骨龄延迟的程度有助于鉴别诊断不同类型的生长疾病。此外，在手腕部x线片上，可以观察到shox单倍体不足以及维生素d缺乏的迹象。
如果没有畸形特征和不成比例的问题，也无慢性疾病，许多治疗中心进行一组实验室检查，但应当进行哪些检查实验尚无共识，也缺乏支持不同检查项目表的科学证据。理想的，实验室检查参数应依据疾病的发生率、仅表现生长延迟疾病的频数、实验方法的敏感性和特异性，以及对于病人的意义。
我们曾仅针对一种实验室检验，搜集过应当充分考虑的证据。在一篇综述中我们发现，对于检测矮小症儿童的cd（celiac disease，乳糜泻）具有有力的科学基础，2-8%的矮小症和无胃肠道症状的儿童，cd可能是基础病因。如果排除其它矮小症病因，风险增加19-59%。总iga是主要的解释参数，因为7-10%的cd病人iga缺乏。虽然抗组织的转谷氨酰胺酶和抗肌内膜抗体有高敏感性和特异性，但确诊cd的金标准仍然是肠活组织检查。
在大部分治疗中心，实验室检查包括血液学参数，例如细胞指数、白细胞分化、红血球沉降率，以检出或排除贫血和感染或炎性疾病。我们国际性的调查表明，大部分国家的诊断检查指南都推荐这些检验。关于矮小症同时贫血的发生率，我们未作彻底的文献搜索，但现有文献说明在地中海贫血、镰状细胞疾病与生长延迟之间高度相关。同样，stephensen提供了一般感染性疾病与线性生长相关的证据。贫血和炎症参数可能也象炎性肠疾病、cd或cf一样，是其它生长相关疾病的重要征兆。红血球沉降率也是检出炎性肠疾病的重要参数。我们证明，相对于发汗实验的可靠结果来说，在低年龄体重或身长的婴儿或儿童cf的先验概率过低。对于感染参数也可能得出相同的结论，但缺乏实验数据。然而，贫血和感染参数仍然是检出其它生长相关疾病的重要参数，因为它们是无损伤的、相对便宜的指标，我们建议在矮小症儿童常规诊断检查中继续使用这些参数。
另一类常规诊断检查包含了排除肝脏疾病的参数，在有评价矮小症指南的国家中，约50%的特别推荐使用asat和alat，但通常选用γgt。虽然sokol和stall的结论为，慢性肝病的儿童普遍生长延迟，而我们在30多年的实验中，未遇到肝功能异常的无症状矮小症儿童。因此，我们认为仅存在肝病的征兆未必就一定生长延迟。但我们未能广泛搜索关于诊断时矮小症单症状在肝病儿童中的发生率的文献，因此，进一步的研究有待于搜集该问题的实验证据。目前，我们认为应当在矮小症常规诊断中取消这些参数。
血清和尿样测定目的在于检测肾脏疾病、钙/磷代谢疾病和吸收不良。在有矮小症儿童诊断检查指南的国家中，50%以上的推荐评价电解质、白蛋白和肌酸酐，这与文献证明的，几种肾脏疾病与矮小症有关，在诊断时常常存在生长延迟而无其它临床症状的结果相一致。酸碱平衡测量是筛查肾脏疾病的简便而便宜的检验方法，但仅有32%的有指南国家中推荐，在熟悉荷兰共识指南的医院中很少使用，其主要的原因为，除了常规静脉血样排除肾脏疾病外，还必须使用微血管血样。肾小管性酸中毒婴儿和儿童生长研究的初步结果证实了以前发表的数据资料，远端肾小管酸中毒常以生长停滞为最初的主要症兆。然而，这种诊断很少见，而且事实上又总是在3岁前使用，因此我们提出这种检验限于生长停滞年龄段中使用。
在矮小症儿童的诊断检查中，可能存在关于使用tsh和自由t4检验来诊断或排除甲状腺机能减退的国际共识。虽然未进行分类文献搜索，但临床经验结合甲状腺机能减退的发生率赞成诊断检查中包括这些检验。
因为生长激素缺乏是生长学筛查所要检出最重要的一种疾病，以及该疾病相对的高发生率（文献报告的发生率为1∶2500到1∶6000），显然诊断检查应当包括igf-i，有指南的大部分国家都持这种观点。除对3岁以下儿童外，在矮小症儿童的评价中增加igfbp-3的很少。在3岁以下，低水平的igfbp-3有助于诊断生长激素缺乏。
在矮小症儿童诊断检查中，50%的有指南的国家推荐fsh为筛查特纳综合症的工具。在我们对正确转诊到二级保健的儿童所进行的回顾性研究中，对1/4的女孩测定了fsh，在应用儿科内分泌专家建议的年龄准侧（仅在大于2岁、小于9岁的女孩测定血浆fsh）时，测定数值几乎没有变化。根据文献和临床经验，不清病因的矮小症女孩都应考虑特纳综合症的诊断。因此，我们认为，无论fsh的结果如何，对实验室初步筛查无异常的所有女孩都进行染色体分析。因此，在实验室检验表中我们未包括fsh。
某些报告提示，锌（zn）缺乏可能是矮小症的原因，因而zn测定可作为实验室筛查的一部分。认为zn缺乏引起矮小症的原因为，zn是儿童生长所必须，甚至在发达国家边缘至中等的锌缺乏也并非不常见。另一方面，还不了解西方国家的锌缺乏发生率，也可能是很低的。此外，也无各种检验的敏感性和特异性数据，显然目前的检验方法不是最佳的。因此必须进一步研究，来发现可靠的锌缺乏标志物，并搜集在西方国家zn对生长的重要性数据。
进一步可能的筛查参数是低年龄身长或体重婴儿的发汗检验。我们对这问题曾进行了详细的研究，得出了这样的筛查没有必要的结论，因为cf的先验概率不足1%，身长或身高是不敏感的预测因子。如果发现cf的临床征兆和症状，并有生长停滞，则应当进行下一步的诊断步骤，因为可以预料这时的先验概率较高。根据上述的考虑，我们认为的目前矮小症儿童的实验室筛查参数见表5。
结论
虽然生长监测已有100多年的历史，但至今仍然缺乏估价其有效性的科学方法。在2008年我们提出的指南中可作为进一步的确认研究和成本效益分析的起点。对于实验室检验，科学证据的基础也还有限，以至于主要部分仅依赖于理论上的考虑和临床经验。尚需进一步研究来估价矮小症如何成为唯一的确定实验室检验候选者的临床特征。
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