前言
研究证明，在世界范围内儿童青春期开始年龄逐渐下降。虽然这种变化的确切原因尚不完全了解，但一般认为是遗传、内分泌和环境因素相互作用的结果。大家也都知道，由于世界范围内工业化的加速，环境污染物的数目和数量在逐渐而显著地增加，某些自然的或人工合成的化学品环境污染物对于内分泌系统有相当大的影响。对内分泌系统有负面影响的化学制品称为内分泌污染物（eds）。eds通过不同的机制发生影响：与相关激素受体结合；直接作用于细胞信号转导通路或中枢神经系统和神经内分泌系统；抑制激素合成；对相关器官的毒性作用。已经鉴别出几种eds，例如植物雌激素、天然的雌激素、农药、工业化学制品、邻苯二甲酸盐，是影响人类青春期发育的可能媒介。本文目的是综述对青春期发育有负面影响的环境eds的资料。
内分泌干扰物对青春期的影响
研究证明，青春期开始年龄提前了1-2年，而初潮年龄却没有变化。青春期较早触发机制尚不清楚。有人认为是复杂的遗传、激素和环境因素相互作用的结果。最近，ed化学物作为潜在的危险环境因素而受到了强烈的谴责。
eds是化学制品，可能是天然的或人工合成的，表1列出了某些主要eds。在环境中eds长期积累，通过水、空气、食品或通过办公室和家庭中所使用的设备而进入人体。此外，也已经证明，eds也可通过母亲胎盘或母乳喂养而转移给胎儿或婴儿。
由于具有激素样特征，eds主要以特异的激动剂或拮抗剂形式影响内分泌系统，并可根据作用机制进行分类。eds通过雌激素的、抗雌激素的、雄激素的、抗雄激素效应或直接作用于促性腺激素释放激素（gnrh），影响青春期发育。这些化学物可与雌性激素受体结合、增加芳香化酶活性、提高雌激素敏感性而直接发挥雌激素效应，或通过对gnrh的影响，导致内源性雌激素生成增长而间接发挥效应。所有这些作用的结果是导致性早熟。通过抑制芳香化酶活性和类固醇酶的生成，eds可产生抗雌激素的和雄性激素效应；而通过抑制睾丸雄雌激素生成和阻断雄性激素受体，表现出抗雄性激素效应。因此，根据作用机制，eds可引起性早熟或青春期延迟，或是性分化疾病。表2列出了根据不同作用机制分类的某些rds。
天然内分泌干扰物
在这一类化学物中，人所共知的是植物雌激素。与内分泌雌性激素比较起来，植物雌激素活性相对较弱。在日常生活中经常食用的一些食物（例如，胡萝卜、大蒜、苹果、咖啡、樱桃、欧芹、豆角）中存在有植物雌激素。在大量食用时，植物雌激素有雌性激素效应，在低浓度下具有抗雌激素作用。
合成的内分泌干扰物
乙酚（diethylstilbestrol，des）是最主要的具有强力雌性激素活性的ed。早在1938年人工合成了乙酚，此后，这种药物在世界范围内广泛使用，治疗妊娠毒血症和早产。但是，暴露于乙酚的母亲中的乳腺癌发生率增加了2倍。也已证明，在暴露于des的母亲所出生的女性婴儿中，子宫颈癌、卵巢生殖细胞癌、子宫颈或阴道发育异常、阴道明细胞腺癌发生率增加。自1997年以来，禁止了这种化学物的产品生产与销售。
在农药、杀菌剂、农业除草剂、日常生活中使用的清洁剂、化妆品、染料、塑料制品和溶剂中的许多化学物可能是eds。因为难以中和与失活，其中的大部分积累于脂肪组织，在体内长期存在，引起不良后果。对于最终结果，暴露于eds的时间至关重要。研究发现，子宫内暴露于2,3,7,8-四氯二
苯并二恶英(tcdd)的雄性啮齿动物，出现体内雄性化和外生殖器、睾丸下降、雄激素生成和精子发生等诸多方面的问题。反之，在出生后暴露于tcdd，则仅影响精子生成、身体和外生殖器的生长。暴露于eds的剂量和持续时间也对潜在的不良后果有重要影响，当暴露剂量和持续时间增加时不良效应更为严重。
在不同情况下，eds不一定引起同样的效应。例如，在高剂量下植物性激素具有雌激素效应，而在低剂量下具有抗雌激素作用。
eds在性早熟中的作用
有一些动物和人类实验研究了eds在性早熟中的作用。eds通过雌激素的或抗雄性激素效应，也可通过增加gnrh的生成引起青春期过早出现。
动物实验
最初是在实验研究中注意到了eds，并因动物实验的证据而倍加关注。在1980s，美国一家化学公司大量ddt和三氯杀螨醇泄露入阿波普卡湖之后，观察到生活在湖中的雄性鳄鱼阴茎很小、血清睾酮水平降低、性腺结构异常，同时有高水平的血清ddt。另外观察到，以有雌激素效应的甲氧ddt（杀虫剂）处理妊娠期和哺乳期的雌性鼠，引起其雌性后代在很早年龄上阴道开口，青春期出现。在对出生前雌性鼠皮下注射双酚a(bpa)、三羟基异黄酮、白藜芦醇、玉米烯酮或eds后，也同样观察到了阴道开口的提前，证实了这些化学物的雌激素效应。在母乳喂养停止后，以甲氧ddt或17-β雌二醇处理，也引起雌性鼠阴道开口过早。而且，markey et al证明，雌性鼠在出生前暴露于bpa，引起过早的生长和乳房组织的增殖，而且对内源性雌性激素的敏感性增加。抗雄激素并具雌激素作用的甲氧ddt，以及抗雄激素的农利灵，引起雄性鼠青春期延迟和雌性鼠性早熟。
二氧(杂)芑是环境中的毒性化学物。tcdd是典型的二氧(杂)芑，通过与芳基烃受体结合，改变基因表达而表现出雌性激素的或抗雄性激素效应。在子宫中，暴露于很低剂量的这种化合物的啮齿动物，引起生殖系统的异常，在雌性导致性早熟、在雄性则青春期延迟。通过与芳基烃受体结合而产生同样效应的其它化学物有多氯化联苯(pcbs)、多溴二苯醚和杀虫药-蒙五一五。
某些环境化学物可能通过对中枢神经系统和下丘脑-垂体-性腺(hhg)轴的影响而损害神经内分泌功能。这些化学物包括有,双硫胺甲酰(杀菌药)、禾大壮, 威百亩、钠、杀虫脒、双甲眯、三唑、二氯乙酸、莠去津、扑灭津、西玛津（除草剂）、甲醇和利谷隆(一种选择性除草剂)。在一项对鼠的研究中证明，莠去津通过抑制黄体生成素（lh）和促乳素水平引起青春期延迟。出生前暴露bpa的鼠，通过抑制视前室周神经元中的酪氨酸羟化酶活性，增强雌性激素反馈，出现性早熟。howdeshell et al也观察到了出生前暴露于bap鼠的性早熟。
某些eds通过竞争性抑制p450类固醇生成酶而抑制睾酮、17β-雌二醇和肾上腺类固醇内源性激素的合成，影响青春期。已经报告，在青春期前后暴露于咪唑类杀菌剂、酮康唑 和法曲唑，青春期延迟。其它杀虫剂咪酰胺通过抑制芳香化酶和17，20-裂解酶而抑制雌性激素和雄性激素的合成。
人类研究
研究证明，几种环境化学污染物，ddt/ dde，pcbs，多溴联苯(pbb)、六氯苯、硫丹、二氧(杂)芑、重金属、邻苯二甲酸盐影响人类青春期。
2000年，密歇根州工业事故造成pbb污染环境后，blanck et al研究了怀孕妇女血清pbb水平，并比较了是或非母乳喂养女儿的青春期开始和初潮年龄。子宫内暴露于高水平pbb(>7 ppm)女孩初潮年龄比无暴露(<1 ppm)女孩提前1年，暴露于高浓度的母乳喂养女孩阴毛初现早1年，而乳房发育无显著性差异。而gladen et al发现，在高水平农药的子宫内暴露与女孩过早乳房发育和阴毛初现相关。
几项研究报告了有雌激素效应的ddt及其代谢物dde对青春期发育的影响。在证明了有害作用之后，许多国家禁止生产ddt及其代谢物。1985年后，土耳其也禁止了这些农药的使用。vasiliu et al报告，子宫内暴露高浓度ddt/dde女孩的初潮年龄提前1年。krstevska-konstantinova et al发现，与本土比利时人相比，移民女儿性早熟发生率高80倍，血清dde水平显著较高。在中国纺织工人的研究中也报告了血清ddt/dde浓度和早初潮之间的关系。
甲氧ddt是农业中广泛使用的有机氯杀虫剂，由于它的雌激素作用而损害雄性鼠的生长行为与功能，也有关于这种杀虫剂对人类影响的研究。甲氧滴滴涕是一种氯化烃类杀虫剂，曾经用来代替ddt，在脂肪组织中的积累很少。虽然动物研究报告，它的雌性激素作用类似于ddt及其代谢物，但是尚无对于人类性早熟影响的研究。
硫丹及其衍生物也是广泛使用的农药，具有抗雄性激素的作用和雌性激素作用。在动物实验报告，硫丹有雌性激素效应，抑制促卵泡激素（fsh）、lh和睾酮生成。在暴露于硫丹的印度人的研究中，发现lh增加、睾酮水平下降。
在最近丹麦的研究中，与正常人群相比，花房业主的女孩乳房初发育显著提前，男孩尿道下列、小阴茎等外生殖器异常发生率较高，提示了使用农药的结果。但是，在这项研究中未进行杀虫剂的分析，有研究曾证明了农利灵对雄性动物的抗雄性激素效应。虽然对农业中广泛使用的这种化学物的雌性激素作用尚不确切了解，但据研究，可能具有抗雄性激素作用，并通过刺激雌性激素受体而产生雌性激素样效应。
有一些作者也研究了pcb暴露对青春期的影响，这类化学物的几种亚型具有雌性激素效应。虽然某些研究未发现子宫内和/出生后pcb暴露与青春期或初潮年龄之间相关，但其它一些研究报告，暴露于pcb 52, 70, 101, 90 和187亚类的女孩初潮显著提前。
氯被广泛用于日常生活中的漂白剂，二氧(杂)芑是含氯废物不完全燃烧的副产品。塑料制品与热表面（热饮料、塑料杯中的食物，微波使用）的接触也可能产生二氧(杂)芑。人类仅可能在工业事故中才能暴露于大量二氧(杂)芑之中。然而由于接触日常生活中使用的物品，例如塑料杯、板、玩具、清洁剂或由氯漂白的纸张与热表面的接触，也会发生很少量的暴露。动物可通过食用被污染的蔬菜和水等而摄入二氧(杂)芑，在脂肪组织中长期积累，并可经过肉、奶类制品而转移到人类。有两项关于这种有毒物质的研究。在一项比利时的研究中，den hond et al发现暴露于二氧(杂)芑样活性物质的男孩睾丸体积下降，但未观察到青春期发育的变化；女孩乳房发育延迟，但初潮或阴毛初现年龄未发生变化。在另一项对意大利女孩的研究中，warner et al发现出生后5岁前暴露于tcdd女孩初潮年龄无变化，这些儿童的母亲在妊娠中或以前未发生该种物质的暴露。
colon et al观察到，早乳房初发育的31名波多黎各女孩的邻苯二甲酸盐水平显著高于对照组。邻苯二甲酸盐常用于塑料的软化剂以及某些化妆产品的防腐剂，存在于塑料玩具、发胶、除臭剂、洗发精、指甲油和香料中，可很容易地进入人体。许多欧洲国家已经禁止这些具有雌性激素的和抗雄性激素性质的物质的使用。
铅是一种重金属，也是一种主要的环境污染物，已有研究发现铅对青春期的影响，有高血清铅水平的女孩初潮和阴毛初现延迟。
在聚碳酸脂塑料（例如婴儿奶瓶）发现存在大量的bpa，除了它的产生畸形和致癌特点之外，bpa也具有引起性早熟的效应。虽然在许多动物中已对bpa进行了彻底的研究，但在人类的研究仍然很缺乏。某些研究提示，bpa的早期暴露与乳房癌发生率增加有关。
结论
应注意eds引起内分泌功能的损害，暴露的时期与剂量、持续时间和暴露的年龄一样重要。而且，一种化学物质可能通过几种机制导致多种内分泌系统的功能紊乱。迄今为止，已经证明了不同eds对青春期发育的有害效应。可能还存在许多对青春期发育具有伤害影响的其它化学物。尚需基于人群的调查做进一步的研究。
青春期开始与进程在神经内分泌系统控制之下。影响该系统的时间和功能调节的因素可能改变青春期开始和进程。现在已经鉴别出几种对正常青春期有显著影响的环境内分泌干扰物（endocrine disruptors，eds)。许多关于eds的动物和人类研究证明，这些物质可能广泛影响人类健康。
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