前言
芳香化酶抑制剂是对雌性激素反应的乳腺癌和延长生命的辅助治疗手段。在儿童青少年的使用仍然有限，并且它的应用尚未被批准。但是，芳香化酶抑制剂用于治疗男女孩促性腺激素依赖性性早熟、男孩矮身高和男孩青春期乳房发育的经验在逐渐增加。本文综述了2008年以来所发表的治疗这些儿科疾病的经验。
背景
芳香化酶是一种细胞色素p450酶，催化雄性激素向雌性激素的转换。芳香化酶基因定位于染色体15q21.2，存在于卵巢、睾丸、乳房、脂肪组织、脑、胎盘和骨等各种组织之中。在这些组织中，有差异表达的9个启动子之间相互作用引起特定组织的芳香化酶的表达。最近，santen et al.报告了自1930s雌性激素生理学早期研究至目前正在进行的芳香化酶抑制剂临床试验研究的详细历史。
先天性芳香化酶缺乏男子有高身高（生长板未融合）、骨质疏松、葡萄糖不耐受、超重和高血脂症，也可能损害生育力。子宫内受累的女孩男性化，引起外生殖器不明，青春期时的高促性激素线性机能减退而无乳房发育，并有原发性闭经。
在儿科学中，对于成年身高预测矮的青少年来说，使用芳香化酶抑制剂阻断雌性激素调节骨成熟的可能性是一种有吸引力的治疗手段。对于儿科病人的最新经验是使用非类固醇的第三代芳香化酶抑制剂-来曲唑（2.5mg）和阿那曲唑（1mg）。两种制剂均为口服，每天一次，费用约每粒13美元。
芳香化酶抑制剂在促性腺激素依赖性性早熟的应用
使用芳香化酶抑制剂治疗家族性限于男性性早熟（familial male-limited precocious puberty，fmpp)治疗经验来自于国家卫生研究所：在10名男孩，给以第一代芳香化酶抑制剂睾内脂治疗；当中枢性性早熟明显时，增加弱抗雄性激素药物-安体舒通和促性腺激素释放激素拮抗剂（gnrha）-地舍瑞林。治疗6年后，预测的成年身高平均增加了12.9cm。后来，kreher et al.报告，在2名fmpp男孩联合使用阿那曲唑和比卡鲁胺（一种强力抗雄性激素）治疗16-44个月，显著降低了青春期进展速度、生长速度和骨龄的增长，并无不利影响。最近的一项研究中，对fmpp和干骺端发育异常的兄弟2人，以阿那曲唑和醋酸氯地孕酮联合治疗4年，生长速度下降、骨龄增长缓慢并耐受良好。我们曾对一名fmpp男孩，以来曲唑、比卡鲁胺和gnrha治疗4.5年，骨龄增长显著下降，成年身高预测得到明显改善（图1），目前在进行第二阶段的不同剂量比卡鲁胺和阿那曲唑联合治疗研究。总之，以第三代芳香化酶抑制剂、抗雄性激素和gnrha的联合治疗虽然费用昂贵，但似乎是一种停止fmpp病人男性化症状和增加成年身高的非常有前途的治疗方法。
mccune–albright综合症（mas）性早熟女孩出现复发性卵巢囊肿、阴道出血、第二性征发育进展和骨龄提前。曾有报告，27名mas女孩在以阿那曲唑治疗1年，未能停止阴道出血，卵巢或子宫体积无变化。在这项研究中，雌二醇和睾酮与基线水平无变化，可能提示了不完全或无效的芳香化酶阻断。研究中无其它不利影响。在另一项9名mas和性早熟女孩的实验中，以来曲唑治疗~36个月，降低了的生长速度和骨龄的增长，阴道出血发生率较低，在24-36个月时卵巢体积增加、囊肿增大，1名女孩出现了卵巢扭转。虽然芳香化酶抑制剂对这种疾病的治疗有效性不如fmpp，但仍需进一步的研究，尤其是使用比阿那曲唑更强力的芳香化酶抑制剂来曲唑的实验研究。
青春期男子乳腺发育
在2004年，plourde et al.报告了一项每天使用阿那曲唑1mg治疗青春期男孩乳腺发育的随机化、安慰剂对照研究。在基线时，乳房组织出现至少6个月，并且稳定或继续增长。6个月后，超声检查乳房组织表明，阿那曲唑组和安慰剂对照组分别下降38%和31%，无显著性差异。两组受试者乳房痛苦增强。治疗组血清睾酮/雌二醇比例显著增加(分别为166%和39%)。作者假设，在乳房发育增殖阶段更早的治疗，阿那曲唑可能会有更大的效果。mauras et al.最近研究了阿那曲唑的药物动力学和药效学，青春期乳房发育不足1年的42名男孩每天口服1mg阿那曲唑，共计6天。该药物有良好的耐受性，在1小时时出现药物浓度峰，半衰期为46.8小时。在6个月时进行超声乳房评价，乳房体积较基线下降了57%。血清睾酮/雌二醇比值以及黄体生成素（lh）和卵泡刺激素（fsh）水平下降，与芳香化酶的阻断相一致。还需要进一步的对照研究，来评估芳香化酶抑制剂降低最近开始的青春期男孩乳房发育的有效性。
矮身高
有三项对照研究检验了芳香化酶抑制剂对矮身高男孩身高的作用。第一项研究有23名芬兰体质性生长和青春期延迟（constitutional delay in growth and puberty，cdgp)男孩（平均年龄15.1岁），随机接受6个月的每月肌肉注射庚酸睾酮1mg/kg，和12个月的每天口服来曲唑2.5mg或安慰剂。在18个月时，来曲唑治疗组预测成年身高较对照组增长了5.1±3.7cm (p<0.004)。在对17名接近成年身高男孩的追踪评价表明，来曲唑治疗组达到了父母身高中值(175.8与177.1cm; p=0.38)，而安慰剂组未达到父母身高中值 (169.1cm与173.9 cm; p=0.007)。治疗组身高比治疗前增加了1.4sds，而安慰剂组增加了0.8sds(p=0.03)。
hero et al.后来招募了30名特发性矮身高idiopathic short stature，iss)男孩（平均年龄11岁），大部分为青春期前男孩（30名中有27名），以每天口服2.5mg来曲唑或安慰剂处理2年。2年后，45%的治疗组和58%对照组受试者进入青春期，来曲唑治疗组预测的成年身高增长了5.9cm，安慰剂组未增加，治疗中的骨密度无显著性变化。在治疗结束后，最近对其中23名的追踪4.2年的研究表明，成年身高预测的中位数的组间差异无显著性(治疗组和对照组分别为166.4和162.4 cm)。作者提出，应仅对青春期病人开始治疗，并要持续到接近成年身高。
mauras et al.召集了50名生长激素缺乏的青春期男孩，这些男孩以0.3 mg/kg/周gh治疗至少6个月，外生殖器发育在tanner等级2以上，骨龄小于15岁。随机分配病人，除gh外每天接受1mg阿那曲唑或安慰剂组。在24个月时(n=41)，阿那曲唑治疗组较安慰剂组的预测成年身高净增长4.5±1.2 cm；在36个月时(n=28)，净增长增加到6.7±1.4 cm，血脂水平、身体组成或骨密度无差异。但愿不久将报告成年身高数据。尚需进一步的研究，以阐明哪些人将受益于芳香化酶抑制剂治疗，应当何时开始治疗，以及最佳的治疗持续时间。
不利作用
在以芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的绝经后成年妇女，肌肉与骨骼方面的抱怨是普遍的。在性激素缺乏人群，芳香化酶抑制剂也增加骨转换，并与骨密度的下降有关。但在以芳香化酶抑制剂治疗的儿童没有出现对肌肉骨骼的抱怨，骨密度也未下降。最近的研究证实，与对照组相比，青春期前iss男孩每天口服2.5mg来曲唑（2年）引起皮质骨生长的增加和骨转换的下降。这些作者认为，这可能是因为睾酮水平升高对骨的直接效应。治疗后椎骨体异常增多，但在对照组也出现椎骨体异常。
最近，hero et al.在以前用来曲唑治疗的两组男孩，进一步研究了芳香化酶抑制剂治疗对椎骨形态的影响。对受试者做脊骨mris，进行胸椎和腰椎解剖学与形态、终板的变化、椎间盘的高度、含水率和背肌状态的分析，将所有椎体形态分类为正常、楔形或扁平。
第一组包括了30名以来曲唑或安慰剂治疗2年的iss男孩中的23名。在来曲唑治疗组，观察到5名病人的8块胸椎畸形：4块(20–22%)轻微前楔异常，4块轻微(21–23%)压缩（扁平）异常（与安慰剂组相比，p=0.01）。在6名另外的受试者中发现前楔异常较少(12–19%)，其中5名为接受安慰剂的受试者。2名来曲唑治疗的和5名以安慰剂治疗的病人发现终板异常，椎体高度、脊柱肌肉大小、骨转换标志或血清激素水平无差异。
第二组包括了12名接受睾酮与来曲唑或安慰剂联合治疗12个月的芬兰cdgp男孩。该研究在脊骨mri分析前7年结束。在两组中，mri分别鉴别出1名轻微椎骨异常，两组中有一半以上的病人可见终板异常。所有测量参数无组间差异。
这些作者在以来曲唑治疗的iss组群观察到了椎骨异常的增多，而在来曲唑治疗的cdgp组则无差异。iss组病人开始治疗时大都为青春期前，以来曲唑治疗时间较长，治疗后的时间较短。因此作者提出了一个问题，来曲唑可能因雌性激素的剥夺或其它机制而干扰了椎骨的生长，建议在将来的研究中前瞻性监测椎骨异常。这些研究中的受试者数量较少，也没有正常生长儿童青少年的椎骨异常发生率的资料来比较。显然，尚需要前瞻性研究，来阐明芳香化酶抑制剂对骨骼生长和骨量自然增长的所有问题。最近观察到，骨化三醇以特定组织方式调节芳香化酶的表达，在人类骨肉瘤细胞中（代替成骨细胞）上调芳香化酶的表达，在人类乳房癌细胞中下调其活性。虽然在儿科病人中未证实骨密度的损害，但在目前，应谨慎地评价维生素d状态，建议对治疗病人至少补充标准剂量的钙和维生素d。hero et al.报告，以来曲唑治疗2年的男孩，高密度脂蛋白胆固醇下降，脂肪量减少，但胰岛素敏感性并未下降。mauras et al.未观察到以gh和来曲唑联合治疗男孩的禁食血脂或葡萄糖浓度有何变化。在绝经后妇女的长期临床实验中，低密度脂蛋白和总胆固醇水平的增加似乎是由于停用它莫西芬，而不是芳香化酶抑制剂对血脂的直接作用。有趣的是，它莫西芬是一种在儿科2型糖尿病和多囊卵巢综合症病人普遍使用的药物，最近证明它莫西芬能够减少胰岛素刺激的芳香化酶的表达，降低体外人类卵巢颗粒细胞中的芳香化酶活性，进一步阐明了其在排卵诱导中的作用机制。
芳香化酶抑制剂可能引起青春期男孩超生理水平的睾酮(1240 ng/dl, 1450 ng/dl)，这与循环血红蛋白浓度(16 g/dl, 17.5 g/dl)显著升高有关。在两名芳香化酶缺乏的成年人，高剂量睾酮治疗增加了血红蛋白和血球压积，在以睾酮和来曲唑治疗男孩血红蛋白水平增加与睾酮水平有关，而与胰岛素样生长因子i水平无关。以来曲唑治疗（2.5mg）男孩的睾酮水平可能高于以阿那曲唑（1mg）治疗的男孩。虽然并未报告，但以芳香化酶抑制剂治疗的红细胞增多的青少年男孩，血栓事件的风险可能增加。
至少已经报告了1名先天性芳香化酶缺乏男子有精子质量不良。以芳香化酶抑制剂短期治疗似乎不损害生育力。克莱因费尔特（klinefelter）病人以芳香化酶抑制预处理，增加睾酮水平，改善显微解剖中的精子检出率。最近，以来曲唑治疗一名因非梗阻性无精子症而原发性不育的青年男子，在睾丸活组织检查中出现了正常精子发生，而在另一名因肥胖而低促性腺素性功能减退症男子，来曲唑治疗使其恢复了生育力。mauras et al.评价了一组以阿那曲唑治疗数年后的gh缺乏男孩，发现精子参数与对照组无差异。
雌性激素缺乏影响脑微细结构的发育：芳香化酶敲除(arko)的雌性小鼠大脑前皮质细胞凋亡并细胞损失，而以前在雄性arko小鼠的研究观察到下丘脑多巴胺能神经元细胞损失。雌性激素可能具有限制损伤后的大脑受损的重要作用。在鸟类和哺乳动物，大脑损伤诱导神经胶质细胞局部生成芳香化酶，与继发性凋亡损害的减少有关。在成年雄性斑马、雀类，法曲唑（非类固醇芳香化酶抑制剂）中枢处理引起的雌性激素缺乏，由于小脑的损害而引起伤害的恶化。雌性激素的替代导致认知过程的恢复，但运动功能未得到恢复。以芳香化酶抑制剂（etimodate）处理的新生公猪的研究显示，睾丸中的芳香化酶活性降低，而下丘脑中的活性却增加，提示了芳香化酶抑制剂的不同组织效应，在脑中芳香化酶表达的调节与其它组织不同。芳香化酶抑制剂能够穿越血-脑屏障，在最近对狒狒的研究中，外周以11c-氰基标记的来曲唑处理后，经脑部正电子成像术证实了这一点。而且，对雌性激素响应的乳腺瘤转移患者每天口服1mg阿那曲唑显著减小了颅内转移瘤。
在临床实验中，证实了芳香化酶抑制剂对认知的非结论性影响。在以芳香化酶抑制剂治疗的绝经后雌性激素缺乏妇女，6和24个月时的认知测验未表现出与基线之间的显著性变化。在一项研究中，将健康的老年（60-80岁）男子和青年（25-35岁）男子随机分为，以gnrha 睾酮凝胶、gnrha 睾酮凝胶 芳香化酶抑制剂、仅gnrha治疗组和安慰剂组，在基线时和6周治疗后评价执行功能、记忆和空间能力，但结果发现在性激素水平和认知功能之间无显著性相关。
结论
自从芳香化酶抑制剂作为对雌性激素敏感的乳腺癌的辅助治疗以来，它的临床应用得到了扩展，与对芳香化酶特定组织功能与调节的基本了解相一致。来曲唑是一种更强力的芳香化酶抑制剂，对于fmpp或男性乳房发育的男孩、以及mas女孩的的研究应当进一步比较来曲唑和阿那曲唑有效性和安全性。在提出使用芳香化酶抑制剂治疗增加成年身高的治疗建议之前，尚需持续时间在2年以上的iss和cdgp青春期男孩的对照研究。需要进行前瞻性椎骨解剖学研究，以检验最近报告的芳香化酶抑制剂治疗与椎骨异常之间的关系。因为来曲唑和阿那曲唑可通过血-脑屏障，所以也需要进行芳香化酶抑制剂对儿童脑发育的认知和神经保护作用的研究。目前有关儿童长期治疗数据仍很缺乏，因而应当谨慎进行定期监测血相、血脂和骨密度。