前言
性早熟（pp）女孩雌性激素水平升高加速了线性生长和骨成熟，损害最终身高。gnrha治疗能够有效地中止青春期发育而改善成年身高。但是，在某些受试者，gnrha治疗不能合理地正常化生长速度，而是降低到适当年龄正常范围之下。以前的研究未清晰揭示这种现象的激素原因，提出了生长不良至少部分地由于生长板固有的机制。
我们假设，gnrha治疗中所见的身高速度下降是由于以前雌性激素暴露引起生长板衰老过多所致。生长板衰老指得是生长板软骨随年龄而出现的结构和功能变化，包括软骨细胞增生速率、纵向生长速度、生长板高度以及生长板各带的软骨细胞数量的下降。虽然这个过程大都在大鼠和兔进行研究，但人类生长板在儿童期也逐渐出现类似的结构和功能变化，最终骺融合。
最近，我们在动物模型证明，雌性激素处理加速衰老程序的所有方面。这些结果提示，pp女孩存在的高水平雌性激素可能加速生长板的衰老。虽然后来的gnrha治疗可能正常化激素浓度，但治疗中的生长速度可能因生长板衰老过多而异常。
我们的假设预言，gnrha治疗中观察到的生长速度（即无雌性激素进行性影响情况下）可能与骨龄（ba）相关最为密切，骨龄可作为生长板衰老的标志。这个假设还预言，gnrha治疗中，以年龄（ca）身高速度sds表示的生长异常的严重程度与以前雌性激素暴露严重性负相关，并因此与1）青春期持续时间，2）青春期发育分期，3）骨龄提前（ba-ca），4）治疗前的血清雌二醇（e2）浓度负相关。
为了检验这个假设，在国立卫生研究所临床实验中的100名以gnrha治疗的中枢性性早熟女孩，我们分析了生长学数据和骨龄。
受试者和方法
受试者
所有100名女孩诊断为中枢性pp（83名特发性pp，17名下丘脑错构瘤），每天皮下注射德舍瑞林(4 µg/kg·d；n = 90)或组氨瑞林(4–10 µg/kg·d；n = 10)进行治疗。根据oerter et al.的标准，对gnrh出现青春期反应诊断为中枢性pp。经脑部成像分析，无中枢神经疾病的为特发性pp。100名女孩均无影响生长的其它疾病。治疗方案的到国立儿童卫生和人类发育研究所评审委员会批准，由病人父母及较大儿童获得知情同意书。
研究方案
详细的研究设计已经报告。主要为治疗第一年的2，6，12个月在临床中心住院评价，然后每年一次，至停止治疗。在每次随访时，使用harpenden身高计测量清晨身高，根据tanner标准评价青春期乳房发育（双侧平均数），一名评价者在单盲生长数据和儿童年龄情况下使用g-p方法评价骨龄。在最后一次gnrha处理后12小时进行gnrh试验测量促性腺激素和e2，以评价抑制垂体-性腺轴是否适当。
测定方法
使用ria测定血清促性腺激素和e2水平。
统计分析
在gnrha治疗的头6-12个月，某些病人青春期抑制的不理想，需要剂量调整。因为我们要研究在无进行性雌性激素作用的情况下的身高速度，所以我们选择治疗的第二年的数据进行分析。身高速度的计算为，治疗2年后身高减开始后第1年身高，除以间隔时间。因pp而ba提前的计算使用开始gnrha治疗时的ba和ca，因为这个时间点最好的反映了治疗前雌性激素暴露的严重性。对于治疗第二年中与身高速度的相关，我们使用了第2年开始时的ba和ca，因为这个时间点最好的反映了测量身高速度期间的骨成熟状况。使用美国儿童人体测量学标准计算身高速度sds。使用单样本t检验估价生长损害（受试者身高sds与身高sds=0比较）的显著性。使用线性回归分析和pearson相关系数，估价生长参数与ba、ca、以前雌性激素暴露标志之间的相互关系，以及以前雌性激素暴露标志之间的相关。使用逐步回归分析，来确定gnrha治疗中生长的最佳预测因素。p < 0.05为显著性水平。
结果
表1为治疗前受试者特征。宽大范围的pp持续时间、青春期发育分期、ba提前和血清e2水平说明了gnrha治疗前雌性激素暴露由轻微至严重的范围。在100名女孩中，40名为初潮后，大部分在治疗开始时月经无规律；56名女孩为初潮前，4名女孩无初潮状况的资料。
在gnrha治疗的第2年中，所有女孩的垂体-性腺轴被抑制，10岁以下女孩的平均年龄身高速度低，10岁以上女孩更为明显(p < 0.0001)。骨龄10岁及以上女孩的平均骨龄身高速度也低(p < 0.0001)，但骨龄10岁以下女孩并不低，甚至还稍高(p < 0.05)。45%的女孩有异常的年龄身高速度(< -2sds)，39%的女孩身高速度小于4cm/yr。
绝对身高速度与ba和ca高度相关（图1）。gnrha治疗中ca身高速度sds与以前雌性激素暴露标志（pp持续时间、ba提前和青春期分期）之间负相关（图2）。包括所有研究参数的逐步回归分析表明，ba是gnrha治疗中绝对身高速度以及生长异常严重性的唯一最好预测指标。ba，pp持续时间、ba提前和青春期分期分别解释了年龄身高速度变异的33%、14%、8%和5%。
表2为本文的以前雌性激素暴露标志之间的相关系数。青春期持续时间与乳房tanner分期和ba提前显著相关。
讨论
我们的数据证明，对中枢性pp女孩的gnrha治疗, 线性生长速度不是恰好恢复到正常，而是常常导致异常低的身高速度。虽然在以前小样本研究中观察到这种线性生长速度的损害，但我们大样本的研究对其程度和频数进行了更结论性的估价。
线性生长损害的原因未知，以前的研究曾寻求激素的解释。例如，曾经假设生长损害可能是由于gh分泌不足。虽然雌性激素对gh-igf-i轴的刺激可能贡献于正常青春期和未治疗pp的生长加速，但gh的缺乏似乎并不是gnrha治疗中生长损害的原因。尽管某些研究提出gnrha治疗中gh分泌低于正常，但其它研究未出现gh缺乏。对gnrha治疗中的生长不良儿童亚组的评价也未清晰地证明gh的缺乏，gh的适度下降可能仅反映了gnrha治疗常见的身体脂肪的增加。而且，在gnrha治疗中循环igf-i水平通常较治疗前下降，但仍然处于年龄正常范围之上。由于igf-i浓度依赖于gh分泌，所以igf-i增加的结果进一步提供了gh缺乏并非gnrha治疗中生长不良原因的证据。
曾经假设，gnrha治疗可能通过将雌性激素浓度抑制到低于青春期前儿童水平而限制了生长。但是，使用超灵敏的重组细胞生物测定方法测量的雌性激素与这种解释不一致。
因为不存在激素异常引起gnrha治疗中生长损害的清晰证据，所以我们考虑了这种损害可能是生长板固有的可能性。在正常环境下，因为生长板经历了程序性衰老，线性生长速度随年龄而下降。我们以前在动物模型曾经证明，雌性激素加速了生长板功能的衰老性下降。我们假设，在人类同样可能出现这种现象，pp雌性激素暴露可能引起过多的生长板衰老。在gnrha治疗中，当激素浓度正常化时，过多的衰老导致线性生长的下降。
我们的结果支持了这个假设，但不是证明。在gnrha治疗中身高速度与ba高度负相关。事实上，尽管ba较ca相对不准确，但身高速度与骨龄的相关比与ca或其它任何变量的相关更为密切。在青春期前，生长速度也随正常女孩的年龄而下降。而且，gnrha治疗中ca的身高速度sds与以前雌性激素暴露标志-pp持续时间、ba提前和青春期分期负相关。如果ba是可靠的生长板衰老的放射学标志，那么这个结果就支持了我们的假设，这些儿童身高速度的下降在很大程度上由生长板衰老程度所决定。
在骨龄10岁以下女孩，虽然ca的身高生长速度低，但对于骨龄来说却是正常的，提示生长速度基本上与生长板衰老程度相符。这些女孩的ba身高生长速度稍增加，可能反映了这样一个事实，gnrha治疗引起e2在稍高于青春期前正常范围之上的水平。对于ba 10岁及以上的女孩，不仅ca的身高速度低，而且ba的身高速度也低。这些女孩ba的身高速度下降可能反映了正常女孩在ba 10岁及以上通常处于青春期，有比gnrha治疗的受试者较高的雌性激素水平和更迅速的生长。因此，所有受试者的身高速度似乎由下列因素决定：1）生长板衰老程度，由以前雌性激素暴露所决定（负效应），2）当前的雌性激素水平（正效应）。
与绝对生长速度和ba之间的高度负相关相比，gnrha治疗中ca的身高速度sds和以前雌性激素暴露标志之间的负相关虽然具有统计学显著性，但相关程度并不很高。这可归因于短期生长测量和ba评定的不准确性。特别是，使用与g-p图谱相匹配方法所固有的评价误差，对ba提前计算的影响比对绝对骨龄值的影响更大。另外，青春期分期和pp持续时间可能未完全反映雌性激素暴露对生长板的影响程度。虽然青春期使ba明显加速，但青春期分期与ba之间的相关不密切。的确，在我们的数据中，各雌性激素暴露标志（青春期持续时间，乳房tanner分期，ba提前，e2浓度）之间的相关系数不是特别的高（所有r2≤0.08)，说明是不完全的雌性激素暴露指标。即使这些标志还远不理想，但存在与身高速度sds显著相关的事实为我们的假设提供了支持。然而，未解释的方差可能也反映了贡献于线性生长损害的另外基本机制。
ca的身高速度sds与治疗前e2水平无显著相关，但也与其它青春期进程标志无相关。这种现象的可能解释为e2测定的相对不敏感性；e2水平随时间的宽大波动，特别是40%的女孩已经初潮后，并且一旦达到完全性成熟，e2水平不再进一步增长，而生长板的衰老仍然在继续。
在本研究中，我们使用ba作为生长板衰老的标志。在动物研究中可通过测量随年龄增加而出现的软骨细胞增长速度和组织学变化，更直接的评价衰老。使用ba作为人类生长板衰老的合理性依据于几个方面的证据：首先，ba的测定部分依赖于骺和骨干之间可透x线带的厚度，因此，ba部分依赖于结构性衰老标志的生长板高度。第二，ba与剩余的线性生长潜力负相关，这种关系是大部分身高预测方法的基础，因此ba与衰老的功能性标志相关。第三，在延迟生长板衰老的情况下，保护生长潜力和延迟骺融合也延迟了ba的进展。在糖皮质激素过多、gh缺乏、甲状腺机能减退、营养不良、慢性疾病和体质性生长延迟时观察到了对衰老和ba的平行影响。
gnrha治疗中线性生长的下降可认为是“减慢生长” （catch-down growth），用来描述生长加速期后生长速度减慢的术语。相反的情况是赶上生长，即生长抑制期后的迅速生长，其部分原因是生长板衰老延迟所致。因此，赶上生长和减慢生长似乎不仅是现象的而且也是机制的镜像。
在人类，雌性激素在短期内加速生长板的纵向骨生长，但也加速了生长板的衰老，导致长期纵向骨生长的下降。结果，在开始时未治疗的pp女孩的身高相对于年龄来说较高，但线性生长缓慢并较早停止，导致成年矮身高。以gnrha治疗消除了雌性激素对生长的影响，因此暴露出了由于过多衰老而生长损害的真实状况，如同我们的数据所说明。
我们结论，以gnrha治疗的pp女孩经常出现线性生长受到损害。我们的结果与生长损害至少部分由于生长板的局部异常，以前雌性激素暴露所引起的过早衰老假设相一致。