1 前言
生长激素（gh）至少部分地通过增加胰岛素样生长因子（igf-i）的生成来促进线性生长。美国食品和药物管理局（fda）批准的重组人生长激素适用症包括，由于gh缺乏而生长障碍的儿童，以及努南综合症（noonan syndrome, ns）、特纳综合症（turner syndrome, ts）、普拉德-威利综合症（prader-willi syndrome, pws)矮身高儿童，2~4岁未达到正常生长范围的小于孕龄儿（born small for gestational age, sga)出生的矮身高儿童，慢性肾功能不足儿童，在平均身高以下>2.25 sds的不能赶上生长的特发性矮身高（idiopathic short stature, iss）儿童。
已经证明gh治疗对gh缺乏的儿科病人有显著效果，增加短期生长和成年身高，但治疗效果是可变的。回顾对4岁以下gh缺乏儿童的gh治疗结果表明，平均达到的成年身高在人群平均数以下1 sd。也有报告证实，对gh缺乏儿童的gh治疗结果接近正常成年身高，有正常的骨量峰值，并可能降低心血管疾病的风险。10项以gh治疗iss儿童随机临床试验结果的元分析（meta-analysis）表明，短期（1年）身高增长的范围由0至0.7 sds，而且这种治疗也改善了近成年身高（near-adult height）。但是，尽管有这样的增长，病人达到的身高与正常身高相比仍然较矮。在4项研究的元分析中包括了365名ts病人，gh治疗显著增加了1年和2年的生长速度。一项报告ts成年身高的试验结果说明，61名gh治疗病人的平均身高148cm，43名未治疗病人为141cm。
许多研究结果说明，特定病人因素，例如年龄和性别，可能显著影响对gh治疗的反应。在对111名gh缺乏的青春期前矮身高儿童对gh反应的评价表明，青春期前男女对0.025、0.05或0.1mg/kg/d剂量的生长学和生物化学反应不同，男性出现线性剂量反应，而女性对0.05mg/kg/d剂量，线性生长和igf-i标准差分值（sds）出现明显的平台反应。某些注册研究和建模研究提示，性别对gh治疗的生长反应水平具有一定的影响。
诺德人生长激素适用于因ghd而生长障碍，与ns和ts有关的矮身高，sga出生的并在2-4岁未赶上生长的矮身高儿童的治疗。成年或儿童期开始的成年ghd也是它的适应症。自从2002年以来，answer（美国诺德生长激素研究）项目已经搜集了接受诺德生长激素治疗病人的信息，根据参加项目的医生的判断，决定病人是否应用诺德生长激素，可能包括了gh适应症的其它诊断疾病。本文使用answer项目注册中以诺德人生长激素治疗的儿科病人数据，来评价与基线身高标准差分值（hsds）相比所出现变化的性别、青春期和年龄差异。
2 受试者与方法
2.1 answer项目注册
本文的分析数据来自answer项目注册，采集美国以诺德人生长激素治疗病人的长期有效性和安全性资料。answer项目注册分为初次和非初次gh治疗的病人进行登记，参加项目的医生以answer报告格式输入病史和身体检查数据。为达到本文的分析目的，包括下列类型的病人：（1）ghd（单独性/特发性），（2）多种垂体激素缺乏（mphd），（3）ts,（4）sga,(5)ns,和（6）iss。分析中仅包括了初次gh治疗病人的结果。
2.2 answer项目注册的数据搜集
在初次检查时，研究者搜集基线hsds、体重、治疗前骨龄、tanner等级（根据乳房和阴毛）、刺激的血清最高gh浓度、血清igf-i 浓度。门诊跟踪搜集的数据包括gh剂量/次数，身高，体重、tanner等级和igf-i浓度。
2.3 分析方法
初次治疗病人的数据依据基线、1年、2年分别进行分析。以每3个月的间隔搜集每时间点的数据。根据疾病控制和预防中心提供的公式计算hsds（z分值）。使用下列规则排除病人：基线年龄<0或>18岁，基线hsds小于-5或大于 2，基线身高<35或>200cm。如果基线和随后测量中的关键变量出现不可能数值时受试者被排除（根据这些标准，被排除的受试者为3.77%）。
数据分析包括由基线开始，在gh治疗1年时、2年时的hsds变化(δhsds)，按性别、青春期状态（tanner等级）或治疗开始年龄的δhsds，和分性别的δhsds的最小二乘法分析。青春期发身状况由医生评价，类别如下：青春期前病人（tanner分期i），青春期前/青春期病人（由tanner分期i向ii或更高期的转换）和青春期病人（基线时tanner ii期或以上分期）。为了分析开始治疗年龄，年龄范围定义为，男<11岁或≥11岁，女<10岁或≥10岁。以性别和不同诊断类别分层，以两样本t检验进行δhsds年龄组之间的统计学比较，进行非调整的多重检验。如果p值≤.05认为差异具有统计学显著性。
3 结果
到2009年十一月，answer项目注册含有5797名初次gh治疗的病人，类别如下：ghd（单独性/特发性）、mphd、ts、sga、ns和iss。
3.1 病人的人口统计学特征
表1为受试者基线时的人口统计学特征，包括有3870名ghd，355名mphd，382名ts，360名sga，79名ns，和751名iss。表1数据表明，mphd、sga、和ts病人基线年龄一般小于其它疾病类别。ghd和mphd病人的平均gh峰值最低，分别为5.3和3.1ng/ml。ghd、ns和iss病人的基线年龄一般较大。不同诊断类别的基线gh剂量（mg/kg）说明，iss、ts、sga和ghd的剂量稍高于mphd病人，这种情况如同所料，因为mphd病人是最严重的gh缺乏病人。
虽然ns病人的剂量可能比预期的稍低，但这可能归因于这类病人很少的缘故。每一诊断组男女病人基线hsds也汇总于表1。总体上看，不同诊断组的平均hsds为，男−1.9至−2.6，女−1.9至−2.9。男病人通常有较高的基线hsds，ghd、iss、和ns病人男女基线hsds之间存在显著性差异(分别为p < .0001, p = .0121, p = .0459)。
3.2 gh治疗对hsds的影响
图1和图2总结了gh治疗对每一诊断类别和每一组中男女受试者的hsds效果。图1a表明了gh治疗对不同诊断类别hsds绝对值的效果，在2年的追踪中所有治疗组病人的hsds都有正向的变化，在1年时δhsds的范围由iss、ts、ns病人的0.4至mphd病人的0.7；在2年结束时，由ns病人的0.6至ghd、mphd和sga病人的1.0。图1b说明了基线、1年和2年结束时的平均gh剂量。在所有的诊断类别中，除了ns在1年结束时剂量有轻微增加外，在2年治疗中一般保持不变。mphd病人2年中接受的gh剂量最低并非以意外，因为与这些病人有更大程度的ghd相一致，以基线很低的血清igf-i和gh峰浓度所说明（表1）。图2的结果表明，治疗引起男女病人2年来hsds的显著变化。除sga外，男女病人治疗结果之间无显著性差异。在sga，男病人治疗第一年的δhsds显著大于女病人（(0.69与0.53, p = .016)。
根据2年治疗中ghd病人是否仍然处于青春期前，进入青春期或已在青春期来分析青春期前和青春期的hsds变化（表2）。在2年治疗中，青春期前的受试者第1年δhsds的变化为0.64±0.53，第2年1.15±0.73；青春期受试者第1年0.48±0.36，第2年0.95±0.56；由青春期前进入青春期的受试者第1年0.50±0.41，第2年0.94 ± 0.53。
表3为以开始治疗年龄分层的男女受试者的δhsds。每诊断组的年龄较小男女病人一般表现有较大的δhsds。除了努南综合症和sga外，每一诊断组的男女病人说明，开始治疗年龄较小的病人第1年和第2年的δhsds显著较高。除男病人第1年外，在年龄较大和较小努南综合症病人之间的差异无统计学显著性。在不同年龄组的女sga受试者之间也同样无显著性差异。
4 讨论
answer项目注册受试者gh治疗2年的结果证明了iss、ghd、mphd、sga、ts和ns男女受试者基线以上hsds的增加，iss, ghd, mphd, ns,和sga病人的增加无显著的性别差异，仅sga病人在治疗1年时的δhsds男女之间的差异达到统计学显著性（男>女），尚不清楚是否具有临床意义。
在本注册分析中观察到，性别对gh治疗的反应一般无影响，与许多其它评价性别对gh治疗反应的影响研究相一致。根据辉瑞国际生长研究（kigs）数据库的分析结果表明，2年或3年的gh治疗对生长速度或hsds的影响无显著的性别差异。在青春期前的慢性肾衰竭儿童，gh治疗的短期和长期生长效果分析也说明无显著的性别影响。在对8018名iss病人以gh治疗7年的生长反应预测因素的评价中，性别对第1年生长速度或基线以上hsds的变化无显著影响。与此相反，包括2852特发性ghd病人的法国注册研究结果表明，女性是gh治疗成年身高增长的显著正向预测因素。
分析表明，较小年龄开始gh治疗的受试者δhsds显著较大。虽然answer项目注册分析结果提示许多病人开始gh治疗时间比所期望的要晚，但多项研究说明比较早的干涉有更好的生长后果。例如，特发性矮身高儿童诊断和治疗共识声明指出，开始治疗的最佳年龄为5岁到青春期初期。本文分析中，iss儿童开始治疗的平均年龄为11.2岁，接近了建议年龄范围的上限。国际小于孕龄儿咨询委员会的共识声明也同样指出，在9-10开始治疗病人的生长速度可能低于较早开始者，而本文分析中的小于孕龄儿受试者开始治疗的平均年龄为8.4岁。儿童期ghd治疗指南并未提出开始治疗的最佳时间，但较早的生长激素研究学会的建议表明，只要作出诊断就应开始治疗。对于ts病人，目前的指南未提出特定的开始治疗时间，但一篇综述提议在4-6岁开始治疗。特纳综合症研究共识小组指出，只要证实了生长障碍，并与其家庭讨论了治疗的可能风险和益处后，就应开始gh治疗。这个建议与临床试验结果是一致的，这些临床试验表明，早至9个月年龄对ts病人开始gh治疗是安全的，能使身长/身高sds得到显著的改善。在1478名日本ts病人的研究中，1991~1994年期间5岁以下开始gh治疗的病人百分数为5.11%，增加到2000~2004年期间的16.85%，治疗前的平均hsds分别为−3.41±0.87和−3.17±0.79(p < .0001)，两个时期的平均开始治疗年龄分别为10.95和8.78岁。
本文分析的受试者基线数据也表明，所有诊断类别中的女受试者平均基线hsds低于男受试者，在ghd、iss和ns病人这些差异是显著的。这可能是由于治疗转诊的偏差，男孩较女孩较早地识别出矮身高而治疗。这种治疗的偏差被最近ozgrow数据库中1485名澳大利亚儿童的分析结果所证实。美国的结果也表明，gh治疗的男女病人比例为2：1。
本研究中，所有诊断类别第1年的δhsds范围为0.4–0.7，第2年为0.6–1.0，这与其它gh治疗临床试验结果一致。对有追踪1年数据的10项临床试验的元分析（meta-analysis）结果表明，iss病人的平均δhsds为0.43，4项有2年数据的研究共包括了128名病人，δhsds约为0.7。一项704名ts病人的注册研究中，第1年hsds的增长为0.6。另一项特发性ghd病人的注册研究数据发现，gh治疗3.6年hsds增长1.0，但身高增长的大部分出现在治疗的头2年中。
本文证实的开始治疗时间的重要性也得到了gh治疗其它儿科病人结果的支持。ranke et al.的一项验证预测特发性ghd病人对gh治疗生长反应的模型的报告中，开始治疗年龄和基线gh峰反应是预测第1年生长速度的最重要的两个参数，第2年和第3年生长速度也主要由前1年的生长速度来预测。虽然本分析的目的不是提出预测模型，但我们的结果是与开始治疗时年龄较小和基线gh峰与第一年生长反应负相关相一致的，特别是在ghd和mphd受试者。最近，在一项对青春期前ghd、ts、或sga病人预测gh治疗2年生长反应的追踪分析中，ranke and lindberg提出了确定第1年δhsds的标准。对于严重ghd(gh峰 < 5μg/l)，第1年生长反应δhsds ≥ 0.4为适当，而对不太严重的ghd (gh 5–10μg/l)、ts和sga，第1年δhsds ≥ 0.3为适当反应。本文受试者对gh的反应可能符合这个标准，因为所有诊断类别组第1年的δhsds为0.4~0.7。但是当以年龄分层时，某些诊断类别(mphd, ts, sga, ns)中所有年龄较大（男≥11岁，女≥10岁）的儿童则不同，因而强调了在较小年龄开始治疗的重要性。但应注意到，我们分析中的受试者年龄范围在0.5~18岁，而rank分析模型中的年龄范围在1~12岁。
根据3007名特发性ghd、1378名ts、65名ns病人的注册研究，青春期前持续时间、gh治疗与达到的近成年身高显著相关。其它的注册研究也说明，青春期前开始gh治疗hsds得到了更大的改善。根据342名ghd病人的荷兰国家生长激素治疗注册研究结果，青春期前开始gh治疗的病人δhsds为0.71，而青春期后开始治疗的病人为0.58。2852名特发性ghd病人的法国注册研究也表明，青春期前开始gh治疗病人的成年身高增长更多。有一项研究结果与青春期前gh治疗较青春期病人有更大效果的一般趋势不同，这项研包括了83名2~7岁治疗的ghd病人，其结果表明对所达到的成年身高无显著性影响。
总之，通过answer项目注册数据的分析，gh治疗引起特发性/单纯性ghd、mphd、ts、ns和iss病人hsds的增加。性别对治疗2年后的δhsds无一致性影响，但一般来讲，在较小年龄上或在青春期开始之前开始gh治疗导致较大的δhsds。由于较小年龄的青春期前儿童出现较大的生长反应，所以应当继续强调在较小年龄上开始生长激素治疗的重要性。